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抗乙型病毒性肝炎新药——阿德福韦酯

来源:中华实用医药杂志 作者:周楚云 2006-8-20
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摘要: 【摘要】 乙型肝炎是威胁健康的全球性问题,据不完全统计慢性乙肝携带者占全球人口的5%。积极寻找和研究抗乙肝病毒(HBV)的有效药物是多年来科学家追求的理想。目前有两种基本方法治疗慢性乙型肝炎,一种是免疫激活治疗如干扰素,另一种是抑制病毒复制如核苷类似物(如早期上市的拉米夫定)。本文根据相关资料就阿德福韦......


    【摘要】  乙型肝炎是威胁健康的全球性问题,据不完全统计慢性乙肝携带者占全球人口的5%。积极寻找和研究抗乙肝病毒(HBV)的有效药物是多年来科学家追求的理想。目前有两种基本方法治疗慢性乙型肝炎,一种是免疫激活治疗如干扰素,另一种是抑制病毒复制如核苷类似物(如早期上市的拉米夫定)。而阿德福韦是继拉米夫定之后的一种新的抗HBV感染的核苷酸类似物口服药,于2002年9月经FDA批准在美国上市,并于2005年4月获国家批准在我国上市。本文根据相关资料就阿德福韦的研究现状及临床观察作一总结,旨在使临床医生对新核苷类药物治疗乙肝的合理性和安全性有更深刻的了解。

    【关键词】  乙型肝炎病毒;阿德福韦酯(ADV)

      乙型肝炎是危害我国人民健康的常见病,根据有关调查,我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者(又称乙肝抗原携带者)约1亿左右,其中20%~25%为有临床表现的慢性乙型肝炎病人[1]。慢性乙肝病人最基本的致病原因,是乙肝病毒(又称HBV)在病人肝脏内持续不断的复制(繁殖),导致肝脏的炎症和坏死。所以成功治疗乙型肝炎的关键在于持久地抑制病毒复制,控制或消灭病毒,减轻肝脏炎症并减少坏死,从而阻止肝脏纤维化或进展为肝硬化。阿德福韦是继拉米夫定后的第二个被批准的口服抗乙肝病毒药物。国产的阿得福韦酯片,商品名为:代丁,其化学名为:9-{2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基}腺嘌呤,分子式为C20H32N5O8P,分子量为501.47。

    1  作用机制

    阿德福韦酯为嘌呤类衍生物,是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。口服后,在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物,在体内通过细胞激酶的作用被磷酸化为具有活性作用的代谢产物二磷酸阿德福韦,二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶,作用包括:(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物;(2)通过与HBV DNA多聚酶竞争而整合入病毒DNA链,导致DAN链的中止而最终抑制了HBVDNA的复制,使病毒DNA链延长终止。二磷酸阿德福韦对HBVDNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L,对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱,其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L,因此,治疗剂量对正常细胞没有毒性[2]。

    2  药理效应和毒理研究

    (1)在体外试验中,阿德福韦抑制HBV转染人肝细胞瘤细胞株HepG2和HB611细胞病毒复制的半数抑制浓度(IC50)分别为0.2~2.5mmol/L和0.2~1.2mmol/L。(2)在动物实验中,以组织学改变和(或)尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病,是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。口服剂量2.5mg/kg,在妊娠大鼠研究中对胚胎发育无明显影响,在大剂量(20mg/kg)造成妊娠大鼠中毒时才观察到对胚胎发育以及产前和产后的影响,此时的剂量相当于人类剂量的38倍。口服剂量10mg/kg时,在小鼠中没有发现与ADV相关致癌性,剂量在5mg/kg时大鼠中未发现与药物相关致癌性。

    3  临床药代动力学

    单剂量口服阿德福韦酯10mg的生物利用度约为59%。其中在肠、肝、肾的分布浓度最高。对血浆和血清蛋白的蛋白结合率很低。口服阿德福韦酯吸收迅速,在空腹状态下约经0.76~1.75h便在血清内达到高峰浓度,与食物同服则推迟到2h达到血清内高峰,因此不受食物影响。口服后半衰期为12~36h,所以临床上常规每日给药1次。阿德福韦酯通过肾小球滤过和肾小管分泌相结合的形式从肾脏以原形排泄,口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%,终末半衰期为6~7h。对中度和重度肾功能不全(肌酐清除率<50ml/min)的病人需进行剂量和服药间隔调整。中度和重度肝损害对其影响不大,不需要调整剂量。

   不良反应

    阿德福韦酯的不良反应较少,有虚弱、乏力、头痛、咽痛、腹痛、恶心、气胀、消化不良和流感样症状等症状,发生率10%左右,大多数可耐受。国内观察,服用ADV的不良反应有轻度腹泻、轻度白细胞下降和中度脱发等。近期临床试验中,发现有肾脏损害的不良反应[3],阿德福韦酯的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低,但长期应用后是否会增加也是一个令人担心和关注的问题,建议服用阿德福韦酯期间必须监测血清肌酐水平。但引起的肾毒性一般是可逆的,停药以后即可恢复正常,由于乙肝抗病毒治疗的长期性,若治疗时间长于研究观察的48周,是否会出现对肾脏的蓄积毒性尚待进一步观察[3]。

    5  就耐药和病毒变异两方面与拉米夫定作比较

    核苷类抗病毒药的耐药变异是制约慢性乙肝长期抗病毒治疗策略的重要问题之一。拉米夫定于1999年成功在中国上市,是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物,但是综合多年来的临床研究和报告表明慢性乙型肝炎受试者应用拉米夫定治疗3个月后,即使正在治疗当中,HBVDNA也会升高到用药前水平,即产生了拉米夫定的耐药性,耐药的危险性随疗程的延长而增加。亚洲进行的一项研究发现,治疗第1年的基因型耐药率为14%,第2、3、4、5年分别升至38%、49%、66%、69%[4]。与拉米夫定相比,阿德福韦酯耐药率低和出现耐药的时间晚是最突出的优势。国外有报告称,连续阿德福韦酯治疗1年、2年、3年和4年分别仅为0、3%、11%和18%的患者出现与阿德福韦酯耐药相关的N236T、A181V病毒基因突变[5]。根据目前关于阿德福韦的基础和临床研究资料,阿德福韦酯对拉米夫定耐药的变异株有明显的抑制作用,且阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低,可有效治疗对拉米夫定耐药的乙肝病毒感染。

    6  总结

    拉米夫定和阿德福韦酯是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物,拉米夫定能迅速抑制HBV复制,长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化进展。但拉米夫定在临床治疗中存在的问题一是停药后的反跳,二是病毒的耐药变异。而阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点,使其更适合用于长期的抗病毒治疗。而且,阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感,可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平[5],因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。总之,在当前药物所能达到的有限治疗水平下,如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题,而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择,具有广阔的应用前景。

    【参考文献】

    1  唐芯,陈建杰.慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状.中华综合临床医学杂志,2004,5:128.

    2  曾民德,茅益民.我国阿德福韦酯三期临床研究的特点及其意义.中国医学论坛报,2006-3-9,999期.

    3  蔡皓东,马秀云,崔振宇.治疗乙肝的新核苷类药物研究现状及展望.http://wwww.bjdth.com/shownew.asp?newsid=591.

    4  纪庆风.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效评价.中华现代中西医杂志,2004,2(2):172-173.

    5  侯金林,孙剑.阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者的最新进展.中国医学论坛报,2005-11-3,982期.

    ( 作者单位: 511400  广东广州,广州市番禺区市桥医院  

    (编辑:黄  杰)


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