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新型药物载体微乳在经皮给药系统中的应用

来源:中华实用医药杂志 作者:赵振宇 2006-8-20
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摘要: 【摘要】 本文查阅了近几年来国内外有关微乳在经皮给药系统中应用的主要研究进展以及存在问题,说明微乳制剂在药学领域将有较好的应用前景。载体 微乳(Mcroemulsion)是一种由水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成的外观为半透明至透明、热力学稳定且各向同性的油水混合系统,一般由表面活性剂和助表面活性剂共同起到稳定作用......


  【摘要】  本文查阅了近几年来国内外有关微乳在经皮给药系统中应用的主要研究进展以及存在问题,说明微乳制剂药学领域将有较好的应用前景。
   
  【关键词】  微乳;经皮给药;载体
   
  微乳(Mcroemulsion)是一种由水相、油相、乳化剂和助乳化剂组成的外观为半透明至透明、热力学稳定且各向同性的油水混合系统,一般由表面活性剂和助表面活性剂共同起到稳定作用,且可增溶大量药物。微乳与传统的乳状液在成分和结构上有许多相似之处,但它们存在着本质的差异。首先在外观上,微乳不同于一般的乳状液,呈透明或略带乳光的半透明状,粘度一般较接近于水而远小于相应的水油比例的乳状液;其次在结构组成上,微乳所需的表面活性剂含量约在5%~30%左右,远高于普通乳状液;第三,微乳不象一般乳状液那样随类型不同而只能与油相或水相混匀,微乳在一定范围内既能与油相或水相混匀,又可以呈连续相形式存在;第四,粒径的差异,微乳的分散相粒径小而均匀,一般在1~100nm之间,而普通乳状液的粒径一般大于100nm,且分布不均匀;第五,普通乳状液是热力学不稳定体系,制备时需要能量,离心后分层,而微乳却是一个热力学稳定体系,制备时不需外力做功,可以长期放置且离心不分层,其油/水界面张力往往低至不可测量。

  微乳的粒径在1~100nm之间,称为纳米级反应器。依照油水比例的不同可以将微乳分为0/W型、W/0型和双连续型。它的结构由Schulman于1943年首次发现[1],从20世纪70年代起,人们对微乳的微观结构、形成理论、理化性质等进行了深入的研究,并将之应用于许多领域,如日用化工、三次采油、酶催化作用、生物分子萃取等方面。由于微乳制剂可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度,促进大分子药物在体内的吸收,提高其生物利用度,增强不稳定药物的稳定性;粒径小且均匀,使被包容的药物分散度提高,促进药物的透皮吸收[2,3]。因而微乳作为药物载体,越来越受到医药工作者的青睐。

  1  微乳处方设计原则

  亲水-亲油平衡值(HLB)是微乳处方设计的一个初步的指标。一般而言,系统HLB值在3~6间易形成W/O型微乳,HLB值在8~18间易形成O/W型微乳。系统HLB值由表面活性剂与助表面活性剂的种类及数量决定。只要各组分比例恰当,混匀后可自发形成微乳。因此,微乳的处方设计主要是选择合适的组分及确定恰当的比例,结合Schulman曾给出形成微乳的三个基本必要条件:油水界面上短暂的负表面张力;高度流动性的界面膜;油相与界面膜上表面活性剂分子之间的渗透与联系[4]。针对以上条件及其在药剂学上应用的特殊要求对微乳的处方组成进行筛选。

  2  处方中各组分的选用

  常用的微乳油相为中长链的甘油三酯、脂肪酸及其酯、植物油等,既能形成一定微乳区,又对药物有较大的溶解性。表面活性剂用量较大,须选用无毒、刺激性低者,如吐温、泊洛沙姆、苄泽(Brij)类、聚氧乙烯氢化蓖麻油及卵磷脂等。助表面活性剂主要起降低界面张力、增加界面膜的流动性、调节亲水亲油平衡值等作用,常用小分子醇、胺、三乙酸甘油酯等。可通过绘制伪三元相图寻找微乳区,为处方筛选提供依据。另外,一些具有表面活性的药物对微乳的性质也有一定影响。因此分别绘制含药或不合药的微乳相图对微乳制剂的研究具有重要作用[5,6]。

  3  透皮机制

  微乳作为透皮给药制剂的载体,具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点。其透皮机制为:微乳对亲脂或亲水性药物均有较高的溶解度,给药后能够产生较高的浓度梯度;微乳中的某些组分具有促透作用;油相的种类及用量可改变药物的亲和力,有利于药物进入角质层。

  4  应用实例

  4.1  双连续型微乳  尼氟酸双连续型微乳人体局部抗红斑试验显示,1%的尼氟酸微乳疗效与市售3%的0/W软膏相似。由于尼氟酸与微乳处方中表面活性剂有较强的相互作用,因此,微乳透皮存在一定的时滞作用[7]。研究者采用微透析技术,发现9.1%的局麻药利多卡因微乳较市售5%乳剂型乳膏的在体大鼠皮肤吸收系数高8.5倍,时滞作用则下降25%;2.4%的盐酸匹鲁卡因微乳较2%亲水胶的在体大鼠皮肤吸收系数仅高出7%,时滞作用却下降10倍[8]。随后,微透析法又显示7.5%利多卡因微乳较市售5%乳剂型乳膏的在体健康志愿者皮肤真皮层吸收系数增加2.9倍,而时滞作用从110min降至87min,微乳的AUC0~4h(吸收数量)则提高4.3倍[9]。但人体药效试验显示,两种制剂均具有达到临床要求的麻醉作用,无显著差异,这可能由于低浓度的利多卡因便已达到良好的麻醉效果。

  4.2  W/O型微乳  水溶性药物阿扑吗啡(apomorphine)口服给药时有明显的首过效应,生物利用度较低,临床一般采用注射给药。Peira等[10]制备了药物含量较高的盐酸阿扑吗啡W/O型微乳,且水相中加入了辛酸为离子对试剂以增加药物的亲脂性,使药物更易透过角质层。离体小鼠透皮实验表明,药物释放呈伪零级模式。

  4.3  O/W型微乳  甲氧沙林(methoxalen)主要用于治疗牛皮癣、白癜风等皮肤病。Baroli等[11]以IPM、吐温-80、司盘-80和1,2-辛二醇及水制备的微乳局部皮肤给药制剂,8h透过新生猪皮肤药量分别较油和水溶液高1~3倍和14~33倍。甲氧补骨脂素微乳进入皮肤药量/穿透皮肤药量比值为1.3~4.4,水溶液为0.4,表明微乳能增加甲氧补骨脂素渗透入皮肤。粒径测定发现微乳质点能暂时聚集而增加微乳粒径,相图边缘的微乳处方这种聚集更强、粒径更大。这些相图边缘结构已发生变化的微乳穿透皮肤药量相对更少,而透入皮肤药量却与其他微乳处方无差异,提示更适用于副作用大的药物局部皮肤给药。此外,利用微乳具有良好的角质层和真皮贮药性能,有研究者将维生素E、维生素C衍生物、维生素A醇、防晒物TiO2等制备成微乳透皮制剂,使这类用于美容或防晒的活性化合物能较高浓度贮存于皮肤的一定深度,从而获得制剂的优良稳定性、有效性、缓释性及安全性[12~14]。

  陈华兵等制备布洛芬微乳,考察布洛芬微乳对离体小鼠皮的透皮能力时,采用 Zetapals多功能电位/粒度分析仪测定布洛芬微乳的粒度及其分布。用稳定性实验考察布洛芬微乳的稳定性。用改进的Franz扩散池研究布洛芬微乳的透皮速率。高效液相色谱法测定布洛芬的含量。结果布洛芬微乳液滴的平均粒径均为57.9nm,具有很好的稳定性。布洛芬的平均透皮速率为(189.79±11.71)μg/(cm2·h),透皮吸收行为符合Fick’s第一定律。表明布洛芬微乳有很强的透皮能力,有望成为布洛芬的新型透皮给药制剂[15]。

  Rhee等[16]研究了不同油相,如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)等对难溶性药物酮洛芬(ketoprofen)的溶解性及其O/W型微乳透皮能力的影响。结果表明,酮洛芬在IPM中的溶解度最大,油酸次之;但以油酸为油相的微乳透皮能力最好。这是因为油酸本身具有较强的促渗作用,能增加角质层中脂质的流动性。

  Park等[17]为了提高吡罗昔康的皮肤渗透性,将其制成含0.5%吡罗昔康的水包油型微乳,在比较了不同油相后发现,油相为油酸的微乳在提高吡罗昔康的溶解度及皮肤渗透性方面均最好,其配方包括:0.5%吡罗昔康,10%的油酸,60%Labrasol/ethanol(1:5)和水。该配方在离体大鼠皮透过实验中透皮能力可达47.1microg/(cm2·h)。

  Li H等[18]也选择具有较好生物相容性的油相(油酸)、表面活性剂聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油(Cremophor RH40)和助表面活性剂(Transcutol P),将长春西汀制成微乳制剂,进行体外经皮渗透研究。利用单纯形网格法优化处方,考察优化微乳的理化性质,用人体Hacat细胞研究其对皮肤的刺激性。结果 O/W微乳在相图中的区域随着表面活性剂和助表面活性剂比例的增加而增加;单纯形网格优化法预测的指标值与实测值相近,所得的优化微乳性质稳定,对Hacat细胞无刺激性,与阴性组差异无显著性。长春西汀微乳制剂中药物的溶解度极大提高,经皮稳态渗透流量显著增大,安全稳定,可作为经皮给药的新型载体。

  卵磷脂既是生物膜的组成成分,又具有促透功能,在高浓度时对皮肤也无毒性或刺激性。用作表面活性剂时,既可减轻毒副作用,又可提高药物的渗透速率。例如,人体皮肤对用甘油三酯、大豆卵磷脂、正丁醇制备的O/W型酮洛芬微乳有较好的耐受性,其透皮速率也明显高于普通乳剂和卡波姆凝胶[19]。原因与微乳中较高的药物浓度、卵磷脂的促渗作用、微乳液滴粒径较小、与皮肤接触的面积较大有关。

  4.4  微乳有机凝胶  微乳有机凝胶(microemulsion-based organogels)中含有网络状的导电通道,加入较高浓度的添加剂也不会发生W/O型微乳中常见的相转变现象;以有机相为连续相,可避免药物在亲水性连续相中降解的现象。用离子导入给药时,能降低皮肤中的水分损失,提高药物的渗透量[20]。 
 
  Kantaria等[21]考察了由IPM、二-(2-乙基己基)磺基琥珀酸酯(AoT)、吐温及凝胶基质等组成的微乳有机凝胶中,水杨酸钠在离子导入下透皮吸收的情况。结果表明,离子导入的透皮速率比被动扩散高,且与药物浓度及电流密度成正比。另外,该凝胶的抗微生物能力比普通水凝胶和溶液剂强,这是因为凝胶中亲水性分散相粒径为纳米级,远小于细菌的体积,且连续相是非极性的,微生物难以生长。

  卵磷脂在一些非极性有机溶剂如脂肪酸酯中可形成相互缠绕的网络结构,得到高强度的卵磷脂微乳有机凝胶。具有载药量高、稳定性好、生理相容性好等特点。Dreher等[22,23]用大豆卵磷脂、棕榈酸异丙酯及少量水分别制备了吲哚美辛(indometacin)和双氯芬酸(diclofenac)卵磷脂微乳凝胶,并考察了透皮能力。结果表明,凝胶中药物渗透系数较低,但由于溶解度较大,在剂量较大时可形成较高的浓度梯度,从而得到较高的透皮速率。连续使用卵磷脂微乳凝胶5天后,皮肤无明显刺激性反应出现。

  微乳有机凝胶目前常作为水溶性药物载体,研究也处于起步阶段,但独特的优点使其有望成为新的研究热点。 

  总之,微乳作为药物载体具有一定的优势,但同时需要寻找合适的乳化剂和助乳化剂,其刺激性、安全性以及稀释时能否保持原有的稳定性都是目前存在的问题。尤其当所载的药物是中药的有效部位时,如何制备优良的微乳尚需进行大量的研究[24]。与脂质体透皮给药相比,微乳在一定程度上克服了包封率小、磷脂易氧化等缺点,具有热力学相对稳定、粒径小、能自发形成等优良特性。又因其强渗透性及缓释、靶向等特性,在透皮给药方面的应用也迅速扩展。随着研究的不断深入,微乳制剂在药剂学领域将会有更广阔的前景。

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  (编辑:齐  永)

  作者单位:300021 天津,天津市长征医院

 


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