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自身免疫性肝炎

来源:中华实用医药杂志 作者:马建新,卢洪洲 2006-8-20
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摘要: 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种原因不明、与自身免疫反应密切相关的肝脏炎症性病变。血清免疫学可检查出多种自身抗体及高γ球蛋白血症,界面性肝炎和浆细胞浸润是其组织学特征。9/100,000,北美AIH患者占慢性肝炎患者的11%~23%。1 病因和发病机制AIH的病因和发病机制至今尚未完全阐明,可能涉及遗......


    自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种原因不明、与自身免疫反应密切相关的肝脏炎症性病变。血清免疫学可检查出多种自身抗体及高γ球蛋白血症,界面性肝炎和浆细胞浸润是其组织学特征。本病以女性多见,男女性别比约为3.6∶1。所有种族均可发病,呈全球分布[1]。北欧白人年发病率约为1.9/100,000,北美AIH患者占慢性肝炎患者的11%~23%。

  1  病因和发病机制

  AIH的病因和发病机制至今尚未完全阐明,可能涉及遗传因素、病毒感染、药物、免疫调节紊乱等多种因素。

  1.1  遗传因素 

  自身免疫性肝炎的免疫遗传学背景已得到公认,自身免疫性肝炎国际工作组(IAIGH)已将HLA-DR3和HLA-DR4作为AIH诊断标准之一[2]。遗传因素影响AIH的发生、临床表现和治疗结果,不同的地区和种族有不同的遗传易感因素。中国人[3]、日本人主要易感因素是HLA-DR4,北欧和北美白人主要遗传易感因素是HLA-DR3。DNA水平的研究证明DRB1*0301 和 DRB1*0401是北欧和北美Ⅰ型AIH患者的易感基因,这些发现提示DRB1位点是MHC主要的遗传易感位点。Ⅰ型AIH可能与在Ⅱ类MHC分子氨基酸序列的抗原结合区有关,多个等位基因可以编码相同或相似的序列。北美白人和北欧人Ⅰ型AIH关键的基序[4]是LLEQKR,位于MHCⅡ类分子DRβ多态链67到72位,其中DRβ71位的赖氨酸(K)是影响抗原提呈的关键氨基酸残基。赖氨酸位于HLAⅡ类分子抗原结合区边缘上,能够影响HLAⅡ类分子—抗原复合物的空间构型,从而影响免疫细胞的激活。日本、阿根廷、比利时及墨西哥人Ⅰ型AIH的易感基因与北欧白人不同,主要位于DRB1*0404,DRB1*0405。日本和墨西哥人的DRβ71位赖氨酸由精氨酸(R)替代。由于赖氨酸与精氨酸均为极性氨基酸,因而这种多态性对APC的抗原提呈功能影响不大。但是如果DRβ71位被一个中性氨基酸取代,将大大降低其抗原提呈能力,因而北欧白种人HLA-DRB1*1501等位基因是抗Ⅰ型AIH基因。

  1.2  环境因素 

  环境中的病原体如细菌、病毒及药物、毒物等与自身免疫反应有密切的关系,具体的发病机制现在还不完全清楚。最主要的解释是分子模拟假说[5],外来抗原通过分子模拟自身抗原可能是免疫耐受缺失的最主要原因,但这种机制在人类中还没有被证实。人们推测一些细菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌等)、病毒(HBV、HCV、麻疹病毒等)和药物(氟烷、替尼酸、米诺环素等)通过分子模拟机制导致肝脏自身免疫性损伤。最近,作用于DNA免疫的2型AIH的鼠类动物模型已经证明了这种可能性[6]。大部分受免疫的小鼠在三次质粒体注射完后4到7个月血清转氨酶达到高峰,注射剂中包含人类CYP2D6抗原,环化脱氨酶和抗-LC1的抗原。小鼠表达抗-LKM1和抗-LC1,同时他们肝脏内细胞毒T淋巴细胞也被激活作用于质粒体结构的抗原。这种鼠类动物模型显示作用于人类自身抗原的DNA免疫可能打破自身耐受,外来抗原和自身抗原通过分子模拟在体液和细胞免疫交互作用下引起肝脏损害。

  1.3  免疫调节紊乱 

  CD4+T辅助淋巴细胞是主要的效应细胞[7],AIH发病过程首先活化、分化、增殖CD4+辅助淋巴细胞。肝脏内存在丰富的自然杀伤T细胞(NKT细胞),它们也参与发病机制的作用。免疫组化研究证实,AIH肝脏门脉区有大量CD4+T淋巴细胞浸润。细胞因子通过交互调节方式促进免疫细胞分化[8],通过细胞和体液机制引起肝细胞损伤。白介素-2(IL-2)、IFN-γ和TNF-α构成Ⅰ型(Th1)细胞因子反应,通过细胞毒T淋巴细胞克隆扩增调节细胞免疫。IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10和-13构成2型(Th2)细胞因子反应,通过活化B细胞和刺激自身抗体影响体液免疫。Ⅱ型AIH患者中的LKM1可直接结合到肝细胞膜表面、固定补体导致ADCC。

  Fas介导的肝细胞凋亡可能也是AIH发病过程中肝细胞损伤的重要机制之一。免疫组化研究显示Fas在AIH患者肝细胞上表达,Fas表达水平反应自身免疫性肝炎的严重程度[9]。Yachida等的研究表明[10],AIH中的肝细胞损害可能与肝内浸润性淋巴细胞凋亡减少有关。bcl2可有效抑制多种细胞类型包括T和B淋巴细胞的凋亡。AIH患者外周淋巴细胞和肝内浸润淋巴细胞的bcl2的表达增加,表达bcl2的细胞类型主要是CD4+ThⅠ型细胞,提示该类细胞凋亡下降,从而增强细胞免疫应答。因此,细胞凋亡在AIH发病机制中的作用是两方面的,致病性淋巴细胞的凋亡抑制和肝细胞的凋亡增加可能都参与了AIH的肝损伤过程。

  1.4  自身抗体 

  AIH患者通常伴有高γ球蛋白血症,其原因可能是抗独特型反应或受损肝细胞释放出来的蛋白抗原刺激抗体产生。采用免疫印迹法寻找针对肝细胞膜的特异性抗原及相应抗体,结果发现了数种肝细胞特异性、非特异性和靶抗原不明的自身抗体。抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)是最早测出的自身抗体,肌动蛋白是广泛存在于多种细胞内的、与膜相连的细胞骨架蛋白,其中属于SMA的F-肌动蛋白具有高度的特异性,抗肌动蛋白抗体可能导致肝细胞ADCC。抗肝肾微粒体抗体-1(抗-LKM1)是Ⅱ型AIH的标志性抗体,可直接结合到肝细胞膜表面、固定补体导致ADCC。靶抗原是细胞色素PYP2D6,它是肝细胞胞液中重要的药物代谢酶,已经被测序、复制、定位。肽链上抗-LKM1识别5个抗原位置是193-212,257-296,321-351,373-389和410-429。93%患者中抗-LKM1识别的是CYP2D6分子氨基酸序列的193-212。CYP2D6分子的抗原决定簇和丙型肝炎病毒基因组已经被确认具有相同的序列。CYP2D6分子193-212氨基酸序列与HCV基因组2985-2990的序列和巨细胞病毒基因组130-135的序列相似[11]。这些相似的序列提示病毒通过分子模拟打破自身耐受引起2型AIH。

  此外,在AIH中还发现了几种肝细胞特异性抗原,包括肝细胞浆抗原 1(LC1)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/LP)、抗脱唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR)中性粒细胞胞浆(NC)等。

  2  病理

  浆细胞浸润为主的界面性肝炎是自身免疫性肝炎的基本病变[12]。界面炎程度往往范围较广,向小叶内纵深明显,桥接坏死也较常见,多为小叶中央区之间及小叶中央区与汇管区之间连接,少见汇管区-汇管区连接;小叶中央区可见融合性坏死,以溶解性坏死为主。界面炎、桥接坏死及小叶内融合性坏死周围可见肝细胞呈玫瑰花形改变,其周围往往围以大量单核细胞及塌陷的网状纤维;汇管区易见大量单核细胞浸润,其中浆细胞比例较多;窦周单核细胞浸润明显,以淋巴细胞聚集或串状浸润为主;胆管破坏不明显。汇管区及周围、桥接坏死区及小叶内有不同程度纤维化。

  3  临床表现

  AIH可以在任何年龄发病,但通常好发于10~30岁或40岁以上的女性。AIH可以急性发病,也可表现为暴发性肝衰竭,大部分患者发病隐匿,直至进展到严重肝功能受损时才被确诊。相当比例的患者会出现乏力、纳差、黄疸,女性患者月经紊乱常见。AIH的肝外表现很常见,肝外表现常见自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、滑膜炎、糖尿病等,其他伴随疾病有:肾炎、IgA缺乏、白癜风、特异性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、毛细血管扩张 (CREST)综合征、指甲营养不良、脱发等。

  4  AIH的诊断

  AIH诊断必须综合临床表现、实验室检查、肝脏组织学特点并仔细排除引起慢性肝炎的其他可能原因[13]。所有可疑病例应当排除遗传性疾病(Wilson病、α1-抗胰蛋白酶功能不全、遗传性血色素沉着病等),病毒感染(乙肝丙肝等)和药物(二甲胺四环素、呋喃妥英、异烟肼等)导致的肝脏损害,其中部分具有自身免疫特征。
1993年自身免疫性肝炎国际工作组制订了AIH的诊断积分标准,并于1998年加以修订(表1),肯定AIH的标准为治疗前>15分或治疗后>17分,可疑AIH的标准为治疗前10~15分或治疗后12~17分。这个积分标准目前已被广泛应用,敏感性达到97%。表1  诊断自身免疫性肝炎国际评分标准(略)表2  治疗反应的定义(略)

  5  分型

  根据血清自身抗体的类型和遗传标志物不同,可将AIH分为三型,但仅有两型有明显的临床显型[1](表3)。

  Ⅰ型:又称为经典型,占所有AIH患者的80%,是AIH的主要表现形式,特征为血清ANA和(或)SMA阳性。女性多见,任何年龄均可发病,在10~30岁和40~50岁有两个高峰,48%的患者年龄小于40岁。40%患者急性起病,也有部分患者暴发性起病,25%患者诊断时就已经出现肝硬化,说明部分Ⅰ型AIH有一个隐性的进展性阶段。38%的患者合并免疫性疾病,尤其是自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎。表3  AIH的分型(略)

  Ⅱ型:以抗-LKM1阳性为特征。多见于儿童(2~14岁)。它在欧洲及南美较为普遍,遗传易感性可能与DRB1*0701有关。pANCA一般存在于Ⅰ型中,在2型中没有被观察到。也常合并其他自身免疫性疾病,尤其是胰岛素依赖的糖尿病、白癜风、自身免疫性甲状腺炎。

  Ⅲ型其特征为血清中存在抗-SLA/LP,大部分是女性,平均年龄37岁(17-67岁)。其他抗体包括ANA、SMA及抗-LKM1可以和抗-SLA/LP共存,仅26%的患者单独存在抗-SLA/LP。抗-SLA/LP阳性的患者临床表现、实验室结果、HLA表型、对糖皮质激素治疗的反应与Ⅰ型AIH患者差异有显著性。

  6  治疗

  由于对AIH的病因和发病机制尚未充分了解,缺乏针对病因的有效治疗手段,但合理的治疗可以缓解症状,尤其是早期患者。

  6.1  治疗指征 

  长期血清转氨酶值高于正常10倍以上或血清转氨酶值在5倍正常值以上伴γ球蛋白水平在正常值2倍以上,提示患者6个月内病死率可高达40%[13]。组织学上出现桥状坏死或多小叶坏死往往是肝硬化的前兆(82%),5年病死率达45%。有以上表现的患者应当治疗(表4)。当患者缺乏上述标准时治疗必须个体化,应当根据临床判断。组织学检查有界面性肝炎但不伴桥接坏死或多小叶坏死时不一定要治疗。由于儿童AIH就诊时半数以上存在肝硬化,诊断和治疗的延误又常影响远期预后,因此大多数患儿确诊后需及时治疗。表4  治疗指征(略)

  6.2  治疗方案 

  成年人所有类型的自身免疫性肝炎优先选用的治疗方案是强的松联合硫唑嘌呤(表5)。大剂量的强的松效果与联合方案相当,但它可产生较多与药物相关的副作用(44%比10%)。许多病例ALT在6~12周恢复正常。组织学变化在生化指标正常后6~12个月才减轻。表5  成人治疗方案  (略)

  6.3  治疗终点 

  在成人中应当治疗直至治愈、治疗失败、出现不完全性反应或药物毒性反应(表6)。90%成人的血清转氨酶、胆红素和γ球蛋白水平在2周内改善。成人很少在12个月内完全治愈,一般在治疗2年后达到治愈。组织学改善在临床表现及实验室改善后3~6个月,在这个期间必须继续治疗。表6  治疗终点和措施(略)

  6.4  停药后复发的处理 

  在成人和儿童中20%~86%患者停药后复发。所有患者应当定期监测血清转氨酶、胆红素和γ球蛋白水平。推荐在临床表现和实验结果符合治愈标准,希望终止治疗前进行肝活检。治疗中55%正常血清转氨酶、γ球蛋白的患者肝活检发现界面性肝炎,这些患者在停药后易于复发,在停药前进行肝活检可以延长治疗,防止这种结果的发生。

  疲乏、关节痛、血清天门冬氨酸氨基转移酶水平增加超过正常值3倍和(或)γ球蛋白水平大于正常值2g/dl是复发的特征。再次给予原始方案治疗,但再次撤药6个月后有79%的患者会再复发。随着每次的治疗复发,药物相关的副反应会增加,这种危险性超过低剂量的维持性治疗。在第二次复发后应保证低剂量的强的松或硫唑嘌呤交替治疗。

  6.5  对传统治疗方案效果不佳的处理 

  新的免疫抑制药物不断出现,为AIH的治疗提供了更大的空间,但缺乏大规模的AIH治疗研究试验,只是各自在病例报告中经验性地使用成功。传统治疗失败的患者可替代性使用这些治疗药物包括使用环孢素霉[14]、FK-506[15]、霉酚酸酯[16]等及其他一些免疫抑制剂如熊去氧胆酸、布地耐德、地夫可特、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。

  肝移植对于代谢失调的患者是有效的治疗方法。所有的伴有炎症的失代偿的患者在进行移植前都必须给予糖皮质激素进行试验性治疗。一些伴有进展性肝病,腹水和/或肝性脑病可以得到改善避免立即肝移植。

  成人肝移植后患者5年存活率83%~92%,移植后10年生存率为75%[17],大部分患者1年内自身抗体和高γ球蛋白血症消失。疾病的再发生是轻微的并且容易控制,很少再发生的AIH进展到肝硬化,引起移植物失败。AIH可以出现在本来没有自身免疫性肝病的儿童或成人的受者。

  6.6  未来研究方向 

  特异性点干预是通过对发病机制中的关键点进行干预治疗疾病,但现在这些治疗方法还处于研究阶段。用合成的多肽与自身抗原竞争结合MHC分子的位点阻断免疫细胞激活的信号传导途径,已被用于风湿性关节炎的治疗,在AIH的自身抗原明确后也将考虑应用。小剂量抗原刺激细胞因子产物和抑制免疫反应,大剂量抗原引起免疫细胞克隆减少和无反应,当AIH关键的抗原被确定后,对治疗AIH将特别有效,因为摄入的抗原首先经过门脉循环直接释放入肝脏。T细胞疫苗可能消耗克隆活化的T淋巴细胞,它是现在唯一被应用于实验性鼠类自身免疫性肝炎的特异性点干预治疗。

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  作者单位: 1 201508 上海,上海市(复旦大学附属)公共卫生中心

        2 200040 上海,复旦大学附属华山医院 
   
  (编辑:齐永)


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