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胺碘酮的临床应用进展

来源:中华实用医药杂志 作者:白萍张勇 2006-8-20
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摘要: 自从CAST试验[1]证明第一类抗心律失常药物可以增加器质性心脏病人的死亡率,胺碘酮(Amiodaros,Am)越来越受到临床医师的重视。尤其近年来大规模临床试验的开展,在防治恶性室性心律失常及心房颤动,改善临床预后方面Am的有益作用备受关注,应用日趋广泛。1 胺碘酮的药代动力学及药效学Am的药代动学机制尚未完全明了。......


    自从CAST试验[1]证明第一类抗心律失常药物可以增加器质性心脏病人的死亡率,胺碘酮(Amiodaros,Am)越来越受到临床医师的重视。尤其近年来大规模临床试验的开展,在防治恶性室性心律失常及心房颤动,改善临床预后方面Am的有益作用备受关注,应用日趋广泛。

  1  胺碘酮的药代动力学及药效学

  Am的药代动学机制尚未完全明了。属高度脂溶性[2,3],药代动力学属三室模型。口服吸收迟缓,达峰时间为5.2±0.6h,消除相t1/2从18.7±4.4~32±21h,长期服药后t1/2为19±9或54±24天。静脉注射后分布项t1/2为4~7min,缓慢消除相t1/2 18.0±4.6~24.8±11.7天,个体差异很大。其生物利用度为31%~65%。主要由肝脏代谢,从胆汁及大便排出65%~75%。在心肌细胞中的浓度10~50倍于血液浓度。有效血浓度1.0~2.5μg/ml,因其代谢物(甲基胺碘酮)逐渐发挥作用,所以单从Am的血药浓度不能准确估计其临床作用程度。

  Am的确切抗心律失常作用机制尚未完全阐明。一般将其归类为Ⅲ类抗心律失常药物,研究也发现Am具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药的特点[2,4,5]。Am电生理效应主要有:(1)抵制钾离子通道,延长动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP),从而延长复极时间,使Q-T延长,T波改变。(2)抑制心房及心肌传导纤维的快通道Na+内流,减慢传导速度,P-R间期延长。(3)阻断慢钙通道内向电流,减慢房室(AV)传导速度,对房室旁路前向传导的抑制作用大于逆向。通过抑制L-型Ca2+通道而抑制后除极引起的触发活动,故虽可延长QT间期,但极少引起尖端扭转室速[6]。(4)直接抑制窦房结和房室结的自律性,对静息膜电位及动作电位幅度无影响。显著延长心房不应期,轻度延长心室不应期。(5)对α、β受体、毒蕈碱受体均有非竞争性阻滞作用,其代谢产物能抑制甲状腺素与受体的结合。因此具有抗交感神经活性及抗甲状腺素活性,有助于心肌细胞的稳定,并可能减少室性心律失常和猝死的发生率[6]。(6)静脉应用可直接扩张血管。

  Am连续服用后平均起效时间为4~7天,较大负荷可缩短起效时间。静脉注射Am 5~10min开始起效。其代谢产物中去乙基胺碘酮在长期抗心律失常中发挥主要作用。

  Am多种抗心律失常效应决定了其临床应用的广泛性。口服适用于治疗各种快速性心律失常发作,静脉注射可用于终止阵发性室上性和室性心动过速及室颤,快速房颤或房扑的转复。

  2  胺碘酮的临床应用

  根据我国最新的《抗心律失常药物治疗建议》[7],口服初始负荷量600mg/d,5~7天后400mg/d,维持5~7天,然后可减至200mg(100~300mg)/d 维持。对大多数病人,这个剂量足以有效控制室性心律失常的发作。老年人、低体重者也可减至200mg每周5天或更小剂量维持,以最大可能地减少副作用发生。静脉负荷量150mg(3~5mg/kg),然后以1~1.5mg/min静脉滴注维持,6h后减至0.5~1mg/min,每日总量不超过1200mg,最大可达2200mg,以后逐渐减量,静脉滴注Am最好不超过3~4天。

  2.1  Am用于室速/室颤(VT/VF)的治疗  对常用抗心律失常药物疗效不佳的室性或室上性心律失常患者,应用Am有效率达60%~75%。对于难治性VT/VF其疗效优于利多卡因、普鲁卡因酰胺;与溴卞胺相似,但较少产生低血压。临床试验证实:Am的突出优点在于,可有效控制持续性及非持续性VT/VF,以及预防猝死。CASCADE[8]试验目的是验证胺碘酮能否有效预防再发室颤并与其他抗心律失常药物进行比较。该试验比较全面地比较了临床常用药物(奎尼丁、普鲁卡因、吡二丙胺、美西律、乙吗噻嗪、普罗帕酮、氟卡胺及AICD)与死亡率的关系。证实Am对VF的再发预防优于其他抗心律失常药物,但长期应用的毒副作用限制了Am的广泛应用。

  静脉应用Am治疗难治疗VT/VF与利多卡因、普鲁卡因、溴卞胺比较[9~11],结果证实:Am在控制急性反复发作的难治性VT/VF时,比静脉应用利多卡因、普鲁卡因胺有效,与溴卞胺疗效相当,但只有大剂量Am(1000mg/d)才有可比性,小剂量(125mg/d)不明显。而且Am组产生的低血压的比例比溴卞胺组少一半,其中只有不超过2%的低血压患者需要停药。

  总之,对器质性心脏病伴VT/VF者,Ⅰ类药物已不作为长期的防治药物,Am优于Ⅰ类药物,ICD优于Am。《2000年国际心脏复苏和心血管急救指南》提出,对有持续性VT/VF的心脏病患者,在电除颤和使用肾上腺素后,建议使用Am[12]。使用静脉Am控制急性VT/VF发作后,紧跟着口服Am来预防其复发,不失为临床选择的好方法。

  2.2  Am用于心肌梗死的治疗  近期的一些试验结果表明:Am可以显著减少心脏病死亡和室性心律失常的发生,从而减少梗死后早期死亡率。BASIS[13]试验选择心梗后伴室性心律失常患者,第一组个体化抗心律失常治疗,第二组低剂量Am(200mg/d)治疗,第三组非抗心律失常治疗。试验终点为总死亡率和心律失常事件,包括持续性VT、VF,以及猝死。1年的总死亡率三组分别为10%、5%、13%。与安慰剂相比,Am组的死亡率降低为61%(P<0.05),除去非心脏性死亡,死亡率降低55%,持续性VT/VF的发生率也显著降低66%(P<0.01)。且进一步对同组患者作长期观察,发现Am在心肌梗死后的有益影响持续数年之久。同时强调早期应用Am的重要性,特别是梗死后6个月内的死亡率最高,抗心律失常药物可经验性应用6~12个月。

  CAMLAT[14,15]试验入选1202例,分Am组及安慰剂组。主要终点是VF复苏、心律失常性死亡。结果:绝对危险的减少在有CHF或MI病史中最为明显,证明Am的长期应用有助于降低心律失常死亡率和VF的发生率。

  EMIAT[16]试验结果显示Am组与对照组之间总死亡率、心脏性死亡率无明显差异,但心律失常死亡减少了35%。提示虽不能将Am常规用于心梗后功能受损的患者,但推荐用于的抗心律失常指征的患者。

  2.3  Am在心力衰竭患者中的应用  Am的优点是其负性肌力作用很小,甚至可能有部分正性肌力作用,左室功能障碍的病人对其耐受性好;且Am仅有微弱的致心律失常作用,不加重心衰,甚至可以增加左室EF,提高病人活动耐量,可以有效减少猝死率[17]和总死亡率[18]等特点,使临床中将Am作为治疗心律失常的一线用药,尤其对于有左室功能障碍的病人。
   
  CHFSTAT[19]试验入选心患者674例,随机分为安慰剂组和Am组,结论:在平均随访45个月后发现,两组间的所有原因死亡率、猝死死亡率无明显差异,但在非缺向性心肌病患者中Am可以减少总死亡率,非缺血心肌病者中的突发事件发生率较安慰剂组减少46%(P<0.01)。因此,Am在非缺血性心肌病中的应用也可减少总死亡率,降低突发事件,且因对LVEF的增加可提高运动耐量及生存质量。
   
  与ICD比较的试验,DEFINITE[19],SCD-HeFT[20]显示Am并未改善生存率,ICD组的总死亡率显著减少,但另有报道[21],在安装ICD者中,Am可以明显减少恶性心律失常发生率(P=0.018)及除颤放电的频率(P=0.028)。

  2.4  Am在房扑、房颤中的应用  近年来许多试验提示,低剂量Am在药物或电转复后维持窦律,降低心室率,预防反复发作的阵发性af或慢性af 疗效显著,且副作用少。

  与卡维他路比较转复率相似,但Am更能有效维持窦律[22]。

  在预防开胸手术后的af治疗中[23],Am与索他洛尔均可有效、安全地预防af 发生,但Am可能比索他洛尔更有效。

  3  Am应用的安全性

  过去大剂量Am的应用常带来很多副作用,目前多用小剂量,既有效且副作用少。Am不良反应发生率80%,但仅有10%左右需停药。主要有肺毒性、甲状腺毒性、肝功能异常及心脏毒性。

  3.1  肺毒性  表现为肺弥散性纤维化,发生与剂量相关,多发生在长期大量服药者。

  3.2  甲状腺毒性  甲亢发生率约2%,停药数周至数月后可完全消失,少数需用相应药物治疗(同甲亢治疗);甲状腺功能低下,发生率1%~4%,停药数月可消退,必要时可用甲状腺素治疗。

  3.3  肝损害  为转氨酶及碱性磷酸酶升高,与疗程及剂量有关。

  3.4  心脏毒性  心脏方面不良反应较其他抗心律失常药相对要少。有(1)窦缓、窦性停搏、窦房阻滞,阿托品不能对抗;(2)房室传导阻滞;(3)偶有Q-T间期延长伴尖端扭转型室速;(4)促心律失常作用,发生在大剂量伴低血钾时;(5)静脉应用时产生低血压。以上情况均应停药并采取相应的临床措施。不良反应常持续5~10天。

  综上,目前Am是一种被广泛应用的抗心律失常药,有致心律失常作用少、负性肌力作用轻或无的优点,临床应用于多种心律失常的治疗,取得显著效果,并已被证实可以降低心律失常死亡率。

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  作者单位: 014010 内蒙古包头,内蒙古医学院第三附属医院心内科

  (编辑:齐  永)


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