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拉米夫定抗乙肝病毒临床和免疫

来源:中华实用医药杂志 作者:刘林华黄雁翔陈新月 2006-8-20
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摘要: 拉米夫定(lamivudine,3TC)自1999年进入我国用于慢性乙肝治疗已有6年,积累了大量的临床研究和基础研究资料,本文从临床疗效、耐药、疗效和耐药变异的预测及对乙肝患者免疫影响方面做一综述。1 临床疗效一项随机对照试验表明[1],对E抗原阳性者,3TC治疗52周后,患者出现血清HBVDNA水平下降98%,96%患者至少一度DNA水......


    拉米夫定(lamivudine,3TC)自1999年进入我国用于慢性乙肝治疗已有6年,积累了大量的临床研究和基础研究资料,本文从临床疗效、耐药、疗效和耐药变异的预测及对乙肝患者免疫影响方面做一综述。

  1  临床疗效

  一项随机对照试验表明[1],对E抗原阳性者,3TC治疗52周后,患者出现血清HBVDNA水平下降98%,96%患者至少一度DNA水平转阴(<1.6pg/ml)(安慰剂组是16%),16%患者e抗原转换(安慰剂组是4%),ALT正常率是72%(安慰剂组是24%),组织学改善界定为Knodell评分下降2分以上,有52%患者得到改善(安慰剂组是25%)。延长疗程,可增加HBVDNA和E抗原的转换率.对治疗前ALT>2ULN患者,3年E抗原转换率为65%,5年为77%。不仅如此,延长疗程对大多患者肝脏病理也有明显改善[2]。经3TC治疗3年,56%患者肝脏坏死性炎症活动和纤维化减轻,出现 YMDD变异株患者经3TC治疗也有44%出现组织学改善,而组织学恶化的比率为15%[3]。3TC疗效的预测因子同干扰素相似:基线血ALT水平和HAI评分。基线ALT水平是最重要的,在ALT低于2ULN时,应答率同未治疗组相似,而高于5ULN时, E抗原转换率为64%(安慰剂对照为14%),而在2~5ULN时为26%(对照:5%)[4]。3TC治疗停药后出现ALT反弹。对41例经3TC用药3个月后停药随访6个月患者研究证实,3TC撤药后出现反弹,17%患者出现显著的ALT反弹,其中5%出现黄疸和肝衰竭,反弹出现在停药的7~44周。反弹与HBVDNA升高水平相关[5]。

  对e抗原阴性患者,3TC疗效相似于E抗原阳性患者,耐药几率也相似。用药12月后,90%患者DNA转阴(非PCR方法,用PCR检测时转阴率为70%),75%患者ALT正常(安慰剂组是5%),60%患者组织学改善。在治疗终止后6个月随访,持续应答率<5%.延长疗程,应答率在12个月时最高,此后降低[6]。在30个月时,病毒学应答率为30%,生化应答率为60%[7]。

  在HBV-HIV共感染的患者中,有限的数据提示,HARRT治疗的患者经3TC治疗在病毒学和生化应答方面疗效相似于未感染HIV患者[8]。在40例HBV-HIV共感染的患者经3TC治疗中,96%患者HBVDNA降到检测水平以下(<5pg/ml),11%患者e抗原转换和ALT水平下降。

  对肝移植后HBV感染患者,3TC治疗可获得同非移植患者在病毒学和生化方面相似的效果[9]。由于3TC耐药引起的突破,可导致肝炎严重发作、进展迅速的肝衰竭和移植物排斥,所以在移植后,优选的方案是3TC联合乙肝免疫球蛋白。

  2  3TC耐药

  3TC两个主要的突变导致耐药:HBV聚合酶催化性C区的204位M204/I(以前称M552/I,YMDD变异),YMDD基序上游的180位的L180M(以前称L528M)。在e抗原阳性患者中,3TC耐药几率1年24%,2年38%,3年50%,4年67%[10],主要是YMDD变异。对E抗原阴性患者,3TC耐药突变1年20%~40%,3年为50%~60%[11]。 3TC单药治疗HIV-HBV感染患者,HBV耐药几率2年为50%,4年为90%[12]。

  3TC耐药突变常引起HBVDNA和ALT中度升高。临床上,YMDD耐药界定为病毒学突破(病毒学应答出现后,PCR法再度可检测HBVDNA)和生化学突破(在生化应答出现后,ALT和/或AST增长达1.5ULN)。病毒学突破一般平均4个月后出现生化突破。3TC撤药后野毒株再度出现,而3TC的再度用药可加速HBV耐药株再度出现。Liaw等[13]研究,在YMDD突变出现后大约4~94个月(平均24个月),40.6%患者出现乙肝急性发作,转氨酶的显著升高。基线ALT或HBVDNA水平在出现急性发作患者和未出现急性发作患者中差异有极显著性(P<0.005)。

  3TC耐药后果严重者可能导致肝衰竭、致死性肝炎发作。由于耐药的出现可能导致严重后果而需迅速调整用药的人群有:(1)由于耐药常引起肝硬化患者严重的肝炎发作,因而对于肝硬化患者,一旦出现耐药引起的ALT升高,可改用阿德福韦(adefovir,ADV)治疗。(2)对于肝移植前出现3TC耐药的肝移植患者中,由于移植后肝炎发作风险更高,如果怀疑出现3TC耐药,为防肝炎发作,应立即使用ADV。(3)对于HBV-HIV共感染的患者,其中大部分接受HIV和/(或)HBV治疗而使用3TC。由于3TC耐药几率高,因而,ADV成为这一群体普遍使用的慢性乙肝治疗药物。

  对3TC耐药的多变量分析得到的预测因子有:基线高水平的ALT和HAI评分[14]。3TC耐药出现在药物治疗期,所以在治疗期每2~3个月应复查一次HBVDNA,尤其在持续治疗的9个月后。为更早期发现耐药(在标准方法能检测到HBVDNA阳转前,ALT升高前),用更敏感方法检测HBVDNA是有效的。HBVDNA水平升高超过1个log值常反映耐药株出现。应在ALT升高前数月就使用ADV。

  3  联合用药

  3.1  与核苷酸类药物联合  对于首次治疗患者,3TC联合ADV价值不大,疗效与ADV单药治疗相似,但耐药几率较之降低。由于ADV耐药显著低于3TC,故单药治疗优选ADV。一项对112例从未治疗的 乙肝患者(107例为e抗原阳性)临床试验,比较ADV、3TC联合及3TC单药和ADV单药治疗的疗效,联合组和ADV单药组在血清HBVDNA减少(-5.41对-4.80log copy/ml)、PCR法检测HBVDNA阴转率(91%对41%)、e抗原清除率(19%对20%)方面两者差异无显著性,同时发现联合组较3TC单药组对3TC的耐药几率更低(2%对20%,P<0.003)[15]。

  对于已经出现3TC耐药的患者, 须改用ADV,但在3TC撤药前,ADV短期联合3TC价值在于减少ALT反弹[16]。一项随机试验,对59例e抗原阳性且3TC耐药的慢性乙肝患者比较ADV联合3TC、ADV单药、3TC单药三种方案疗效,发现ADV单药组和联合组在HBVDNA 减少量和ALT正常化及e抗原清除方面差异无显著性。然而,在桥接样肝纤维化或肝硬化患者中,观察到37%3TC耐药患者立即停药改用ADV后出现了ALT反弹,而在ADV联合3TC维持治疗的患者中,并未观察到反弹,因而改用ADV应当继续使用3TC直到观察到HVDNA和ALT水平显著下降[17]。

  3.2  与干扰素类药物联合

  3.2.1  3TC联合普通IFN  对E抗原阳性的患者,以往的观点似乎认为这是一个不成功的联合方案,但最近的小样本试验结果表明联合方案优于单药治疗。Yalcin K等[18]对E抗原阳性患者,33例患者予IFN-alpha-2b 10MU 3/W联合3TC 0.1/天12个月治疗,16例予IFN-alpha-2b 10MU 3/W治疗,比较 e抗原阴转、HBVDNA的持续抑制率,联合组为45%(15/33)、单药组为19%(3/16)(P=0.133),肝组织HAI评分也优于单药组。对E抗体阳性的患者,3TC联合IFN并没增加HBVDNA的转阴和ALT的正常化,但加剧组织学的损伤。有益的一面是, 减少了YMDD变异。 Akarca US等[19]对87个e抗体阳性的慢性乙肝随机分配到IFN 10Mu 3/w24w联合3TC 0.15/天96周的联合组和3TC 0.15/天96周的单药组,治疗结束时,ALT的正常化、HBVDNA的转阴和再现两组均无差异。两组组织学都有明显改善,但炎症活动和纤维化评分3TC单药组更低。Santantonio T等[20]证实3TC联合IFN减少3TC治疗中的复发和病毒变异。

  3.2.2  3TC联合长效IFN  Chan HL等[21]采用前32周PeG-IFN-alpha-2b 100μg/w联合3TC 0.1g/d后20周的0.1g/d3TC方案,同3TC单药治疗比较,其结果提示联合用药较3TC单药治疗效果好。

  对E抗原阳性的患者,只要使用长效IFN后,无论是PeG-IFN-alpha-2b还是-2a,无需联合3TC,可取得联合治疗相当的应答。Janssen HL[22]等进行的一项随机对照试验表明,对E抗原阳性患者PeG-IFN-alpha-2b联合3TC可以改善近期疗效,但随访26周的远期疗效结果两者无显著差异。52周治疗结束时e抗原的清除率分别是29%(40/135)和44%(57/123)(p=0.01),治疗终止后26周随访时分别是35%和36%(p=0.91),HBVDNA抑制和ALT的正常化,两者相似。Lau GK 等[23]进行的一项随机试验,Pegylated-IFN-alpha-2a联合3TC在E抗原转换方面,近远期疗效并不优于Pegylated-IFN-alpha-2a单药组,而HBVDNA近期疗效稍高于单药组,停药后24周的远期疗效两者无差异。

  对E抗原阴性患者,是否需联合3TC方面具有类似的结果。Marcellin P等[24]进行一项多中心随机对照双盲试验,将537个E抗原阴性的慢性乙肝患者随机分成3组,Ⅰ组为3TC 0.1/d联合安慰剂的单药组、Ⅱ组为PeG-IFN-alpha-2a 180μg/w联合安慰剂的单药组、Ⅲ组为两药同剂量的联合组抗病毒48周,随访24周。随访结束时,ALT的正常率分别是44%、60% 、59%(Ⅲ组对Ⅰ组P=0.004,Ⅲ对Ⅰ组P=0.003), HBVDNA阴转率(<2×104copy/ml)分别是29%、29%和43%(Ⅲ组对Ⅰ组P=0.007,Ⅱ对Ⅰ组P=0.003),如以HBVDNA<400copy/ml判断转阴率,3组分别是7%、19%和20%(P<0.001);S抗原的清除率II组和III组共有12个(12/356),I组0个。PeG-IFN-alpha-2a组副反应更强。

  4  3TC对慢性乙肝患者免疫影响研究进展

  3TC对机体并无直接的免疫调理作用,然而,可能通过降低病毒载量,减少病毒抗原的表达而保护机体的免疫细胞免予病毒抗原的消耗,从而可以上调机体的抗病毒免疫。以下从细胞因子和总体细胞、特异性T细胞等方面做一阐述。

  4.1  直接检测血清中细胞因子变化  张岩等[25]观察结果提示3TC(100mg/d)能提高慢性乙型肝炎患者血清中IL-2和IFN-γ水平,其中高水平组的完全应答率均明显高于低水平组(P<0.05) ,无应答率明显低于低水平组(P<0.05)。俞富军等[26]观察结果提示3TC治疗后能提高TNF-α水平,完全应答组TNF-α水平升高更为显著,部分应答组和无应答组升高无统计学意义。何登明等[27]观察发现,经3TC治疗后Th1/ Th2( 以IFN-γ/ IL-4代表, 以健康为1作参照)有逐渐升高的趋势,在第6 、9 个月时接近1,但治疗第12 个月又有下降趋势,总体上仍以Th2 优势反应为主,而HBeAg 阳性完全应答组则由治疗前的Th2 优势应答转为Th1 优势应答。

  4.2  总体T细胞  苏红等[28]采用FCM法比较30例经3TC治疗的慢性性乙型肝炎患者治疗前后外周血T细胞亚群和协同刺激分子,结果提示3TC能提升患者外周血T细胞、Th1细胞及其表达CD28的水平。

  4.3  特异性T细胞功能和数量  Caroline Boni 等[29]对12例经3TC治疗慢性乙肝患者治疗前后外周血T细胞对E抗原或核心抗原及多肽刺激的扩增能力和特异性T细胞数量变化[30],用Cr释放试验检测26条HLA-A2匹配多肽(1条C区,10条S区,14条P区)特异性CTL功能,用HLA-A2-S335-343、-P575-583、-C18-27Tetremer检测循环中特异性CTL数量变化,发现随病毒载量的迅速下降,抗原特异性T细胞和非特异性T细胞功能的一过性上升(大约是2~4周),病毒特异性CD8细胞数量和功能的上升(大约出现在2~3个月),这些变化持续到治疗后6月,HBV特异性CD4功能迅速下降,而特异性CD8功能缓慢下降。

  Yasntern Rondn等[31]对6个HLA-A24阳性经3TC治疗的慢性乙肝患者,Tetremer 检测比较治疗前后5条肽段特异性CTL数量,发现治疗前P756特异性CTL数量最多,但治疗后出现增长的CTL相应肽段是C117、S89、S226,而P756和C23 未见明显增长。比较IFNgamma阳性CD8细胞和穿孔素阳性CD8细胞数量,发现前者多,而后者较少。而Yasntern Rondn等对6个HLA-A24阳性经3TC治疗的慢性乙肝患者研究采用同一方法界定TH1细胞, 并未发现治疗前后核心抗原特异性Th1细胞数量有明显变化。

  Beckebaum S等[32]HBV颗粒转染健康人的DC进行体外培养,研究其对T细胞扩增能力影响,结果提示,HBV-MoDC的同种异体刺激能力和自体T细胞的刺激能力下降,IL-2、TNF-alpha和IFN-gamma产生水平下降,而3TC能重塑HBV- MoDC 受损的同种异体刺激功能,上调MHC-II表达。

  4.4  TC重塑特异性CTL的来源  Malacarne F等[33]对经3TC治疗的肝移植的慢性乙肝患者,比较其血液中、肝脏中、和淋巴结中HBV特异性CTL数量功能,发现肝脏门脉淋巴结中CTL体外扩增能力强、细胞因子产生多样且量多,提示3TC治疗后外周血中HBV特异性CTL的变化来源于肝脏淋巴结。

  综上所述,3TC能提升外周血TH1细胞因子水平,升高水平与治疗应答有一定的相关性,增加外周血T细胞数量,短暂重塑机体免疫, 3TC治疗后外周血中HBV特异性CTL的变化来源于肝脏淋巴结CTL释放。

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  作者单位:100069 北京,首都医科大学附属佑安医院(Δ2003级研究生)

  (编辑:罗  彬)


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