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全身炎症反应综合征和多器官功能不全综合征的研究现状

来源:INTERNET 作者:单红卫 2005-8-1
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摘要: 自20世纪70年代提出的多个系统和器官功能衰竭(MOF)新概念后已有30余年,国内外学者虽然进行了不懈地研究,但目前仍是全世界严重威胁人类生命的非恶性肿瘤疾病的主要因素。5万例死于脓毒症相关的多器官功能不全综合征(MODS),超过了急性心肌梗死的病死率。脓毒症并发MODS的病死率在30%~50%之间,而出现MOF的病死率仍......


  自20世纪70年代提出的多个系统和器官功能衰竭(MOF)新概念后已有30余年,国内外学者虽然进行了不懈地研究,但目前仍是全世界严重威胁人类生命的非恶性肿瘤疾病的主要因素。美国每年约有75万例脓毒症患者,其中有22.5万例死于脓毒症相关的多器官功能不全综合征(MODS),超过了急性心肌梗死的病死率。脓毒症并发MODS的病死率在30%~50%之间,而出现MOF的病死率仍高达56%~77.8%。我国据推测,每年约有300万例患者发生脓毒症 [1] 。MODS的病理生理演变和治疗仍是目前国内外研究的热门课题。

  1 发病机制方面
    
  1.1 炎性介质和细胞因子 全身炎症反应综合征(SIRS)的发生包括两种情况:一是由全身性细菌感染引发;另一种是由非感染性病因诸如多发性创伤、组织损伤、烧伤、低血容量性休克、急性胰腺炎和药物热等引发。SIRS是各种原因引起的MODS共同病理生理基础,现认为直接病因在MODS发病中只起预激作用,SIRS失控可能是最终诱发MODS的重要原因,又称之为“二次打击”学说。近年的研究证实,MODS的发生与否与机体的促炎反应与抗炎反应两方面的功能失衡有关。感染及非感染性因素可使机体单核—巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞等,释放多种细胞因子。细胞因子其实是一个超级家族,可分为早期的促炎和远期的抗炎两大类因子。促炎因子包括TNF-α、TNF-β、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ等,这些因子在少量情况下,有一定的攻击病原体和促进细胞愈合的作用,但过度释放时可通过激活中性粒细胞(PMN)损伤内皮细胞等,进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等,形成逐级放大的瀑布样连锁反应,引起SIRS,导致微循环障碍、凝血机制紊乱、组织细胞损伤、细胞凋亡等,最终导致MODS;在SIRS发生后,机体也会产生一系列调节机制对抗原发的促炎反应,其目的是下调促炎因子的合成,调节它们的效应,限制炎症,从而恢复体内的自稳状态,保护宿主免受炎症的损害。现称其为代偿性抗炎反应综合征(com-pensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS) [2,3] 。目前认为一些抗炎介质(如PGE 2 )、细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TGF-β、sTNFr、IL-1ra)、糖皮质激素和内源性儿茶酚胺,以及粒细胞的加速凋亡等因素在抗炎反应中起主导作用。当促炎反应占优势时,表现为“免疫亢进”,容易发展为MODS;若抗炎反应占优势则多表现为“免疫麻痹”,使机体对外来刺激反应低下,对感染易感性增强,最终可导致感染扩散和MODS。所以保持两者的平衡对防止MODS发生和发展至关重要。
   
  1.2 氧代谢障碍 这也是MODS发生的关键因素之一。SIRS和MODS患者氧代谢异常归结为两种形式:一是由于有效血容量、心脏排血量或血氧含量的减少,导致全身氧供给减少,器官组织不能获得足够的氧维持有氧代谢;二是由于微循环障碍、氧从毛细血管向细胞弥散距离增宽,或因线粒体功能损害,使细胞摄取氧和利用氧障碍,出现氧耗量相对于氧供给呈病理性氧供依赖性,由此导致无氧代谢,发生组织细胞乳酸性酸中毒和能量代谢衰竭,最终可发生MODS。许多研究表明 [4,5] ,出现病理性氧供依赖关系、氧耗量明显减少的患者MODS发生率和病死率均显著升高。一些学者试图通过增加全身氧供给以补偿组织“氧债”来改善预后,但临床资料显示其效果并不理想。故如何通过纠正氧代谢障碍来提高治愈率尚待深入研究。
   
  1.3 胃肠功能紊乱 胃肠道被认为是MODS的枢纽器官,不仅是原发因素打击的靶器官,更是炎症介质产生的扩增器,胃肠道内细菌是内在感染和内毒素的来源地。近年的实验证明,临床多种病理情况均可导致胃肠道黏膜屏障减弱或细菌生态平衡紊乱,肠道内细菌和内毒素首先通过肠道的淋巴系统(又称淋巴免疫通道)入血,肠道的固有淋巴系统具有内毒素增敏系统-脂多糖蛋白/脂多糖(LBP/CD  l4 )受体,内毒素作用使受体功能发生上调,能介导产生大量细胞因子入血和促炎反应,从而导致MODS [6,7] 。胃肠功能障碍的防治效果直接关系着MODS的成败。
   
  1.4 微循环障碍 组织、器官微循环功能障碍被证实为MODS重要病理过程,虽然在内毒素所致MODS研究中可观察到机体处于高动力循环状态、心排量增加,但此时外周血管阻力却下降或丧失,导致内脏器官的血流灌注明显减少,氧供给量减少。细菌内毒素、细胞因子、炎症介质的作用,缺血后再灌注的氧自由基损伤,均可导致微血管收缩和舒张功能异常、通透性增强、流态紊乱,使组织、细胞血供障碍、细胞和组织间隙水肿而发生MODS。近年来又认为,机体凝血系统紊乱是导致微循环障碍的重要因素之一 [8,9] ,严重SIRS和MODS时微血管内广泛存在微血栓,有学者称为是凝血瀑布反应被激活的结果。内皮细胞损伤与PMN粘附是重要环节,内皮损伤后磷脂酞氨基酸的暴露,XII因子的激活产生凝血过程;另一方面,机体释放的许多细胞因子也可以在内皮和单核细胞表面诱发细胞因子的表达,细胞因子与激活的VII因子结合从而启动凝血瀑布反应。
   
  1.5 细胞凋亡 一些细胞因子如TNF-α、IL-1等均可通过神经酰胺介导的鞘髓磷脂通路诱导细胞凋亡(apopto-sis),一氧化氮和其他炎性介质通过核因子NF-κβ介导的内皮细胞凋亡 [10] 。细胞凋亡相关基因如Fas/Fas-L和Bax/Bcl-2等的紊乱在细胞凋亡中起关键作用 [11,12] 。研究表明,现已知的能导致MODS发生的主要诱因均能影响几乎所有类型细胞的凋亡率,细胞凋亡率的增加可能是MODS发生的一个重要病理生理机制,SIRS和MODS可能是免疫炎症细胞凋亡紊乱及靶器官实质细胞大量凋亡的结果。
    
  2 治疗进展
    
  MODS的治疗现仍未取得突破性进展。20世纪后期开展的细胞因子疗法及抗炎症介质的免疫治疗进展缓慢,现仍在不断地探索和研究中。
   
  2.1 特异性免疫抗炎治疗 目前研究试图在促炎的多个环节进行干预,以阻断炎性反应,即从诱导阶段、细胞因子合成和分泌阶段、细胞因子瀑布效应阶段、次级介质释放和效应细胞损害等阶段。尽管已有许多预防或治疗措施应用于MODS的防治,如抗内毒素单抗、抗TNF抗体、sTNFR、IL-1受体拮抗剂、杀菌性通透性增强蛋白质(bactericidal per-meability increasing,BPI)等 [13] ,但目前一些大规模的临床研究并没有得出完全有效的、可重复的、统计上有显著性意义的临床结果,其原因为当前我们对炎性反应认识仍很局限,炎性介质和细胞因子的作用途径和效应可能是多样的、相互交织的、非唯一决定性的。2001年11月被美国FDA批准上市的生物工程剂—Xigris(活化蛋白C)已开始三期临床试验,理论上具有抑制炎性介质释放、减轻凝血功能紊乱、保持SIRS/CARS的平衡作用,但仍须可靠的临床资料加以证实。
   
  2.2 血液净化治疗 又称为免疫净化疗法,通常的血液透析技术仅能清除体内弥散性强的小分子毒物,而大部分细胞因子是相对分子质量为10000~30000的中分子物质,TNF是分子量54000的大三聚体。理论上认为使用大孔径滤器的血液滤过可能清除炎性物质,但临床研究结果并不理想。目前认为采用持续24h不间断的、高通透性和吸附力强的生物膜滤器、高容量血液滤过(置换液>50L/24h),清除血浆内的细胞因子效果才较明显。对于膜材料的研究,现认为AN69膜具有较强的吸附能力,它是人工合成膜,是丙烯脂与甲烯丙基硫酸盐的共聚物,因带有负电荷,可通过吸附与对流两种方式,有效清除循环中的TNF-α、IL-1、IL-6、PAF等,明显优于PS膜、PAM膜的效果 [14] 。对于净化方式选择,现多倾向于采取联合方式血液净化治疗 [15] :(1)血液灌流+血液透析(hemoperfusion+hemodialy-sis):既能吸附各种特异和非特异性毒素,又能解决水电解质、酸碱平衡,须在灌流4h后更换灌流器;(2)配对滤过透析加吸附(paired filtration-dialysis with sorbent):就是将滤出的超滤液经吸附后再回输回体内;(3)连续性血浆滤过吸附(continuous plasma filtration adsorption):将分离出的血浆经吸附后回输血循环,全血再经血液滤过或血液透析后输回体内,其优点是可将血液透析、血液滤过等方式不能清除的大分子物质,即与全身性感染相关的各种细胞因子,既避免了血细胞与吸附剂接触,又无需补充血浆,防止血浆中的补体造成不良反应
   
  2.3 中医中药 中药是国内研究的热点之一。一些研究资料已证实 [16] ,生大黄本身具有双向性免疫调节作用,能够明显促进胃肠蠕动和肠腔内毒素的排出,纠正局部微生态紊乱,促进肠黏膜细胞修复和肠道屏障功能,防止细菌或毒素的移位,同时还能增强T细胞、巨噬细胞的杀菌功能,减少炎性介质的产生和损害作用,在SIRS、MODS的防治中可能发挥重要作用。另有报道 [17] ,中药败酱草、白头翁、丹参、元参、枳实、厚朴、大黄等煎剂治疗后,能明显降低血清中内毒素、TNF-α、IL-6、IL-8等促炎物质的含量,从而减轻炎症反应。采用清热解毒中药、通腑泻热汤等辨证施治MODS的研究也在进行中 [18] 。总之,采用中西医结合治疗很可能是防治SIRS、MODS的一个突破口。

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  作者单位:200003上海,解放军急救医学中心,第二军医大学长征医院急救科 


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