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缺氧预适应兔不同组织提取液对小鼠缺氧耐受性的影响

来源:中华实用医药杂志 作者:张 博郭文怡李志超王海昌贾 斌牛 雯孙世华 2005-8-4
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摘要: 【摘要】 目的 观察缺氧预适应兔不同组织提取液对小鼠缺氧耐受的影响。 方法 利用急性重复缺氧模型,在常压低氧、低压低氧条件下分别观察给予缺氧预适应兔不同组织提取液后小鼠缺氧耐受的变化。 结果 给予缺氧预适应兔肝匀浆提取液可使小鼠的缺氧耐受时间由对照组(16。而且缺氧预适应兔肝匀浆提取液使小鼠在低压低......


    【摘要】 目的  观察缺氧预适应兔不同组织提取液对小鼠缺氧耐受的影响。 方法  利用急性重复缺氧模型,在常压低氧、低压低氧条件下分别观察给予缺氧预适应兔不同组织提取液后小鼠缺氧耐受的变化。 结果  给予缺氧预适应兔肝匀浆提取液可使小鼠的缺氧耐受时间由对照组(16.7±2.1)min显著增加到(25.5±6.6)min(P<0.05)。而且缺氧预适应兔肝匀浆提取液使小鼠在低压低氧条件下30min内存活率由对照组的(12.5±1.1)%明显提高到(84.5±4.6)%(P<0.05)。 结论  缺氧预适应兔体内尤其是肝脏内可能产生了抗缺氧的物质,从而提高了小鼠对低氧的耐受性。

    【关键词】  缺氧 预适应 耐受

    The effect of different organic homogenate taken from hypoxic preconditioning rabbits on the mice'tolerance to pypoxia

    Zhang Bo,Guo Wenyi,Li Zhichao,et al.

    Department of Pathophysiology,Fourth Military Medical University,Xi'an,Shanxi710032.

    【Abstract】 Objective To study the effects of different organic homogenate taken from hypoxic precondition-ing rabbits on the mice's tolerance to hypoxia.Methods The hypoxic preconditioning rabbits were gotten by the model of repetitive hypoxia.The change of mice'tolerance to hypoxia was observed after treated with different organic homogenate taken from hypoxic preconditioning rabbits under normal atmospheric pressure and hypoxia circumstance,as well as low atmospheric pressure and hypoxia circumstance respectively.Results We found that mice'tolerant time in hypoxia was significantly increased from(16.7±2.1)min that of control to(25.5±6.6)min(P<0.05).The survival rate of mice in hypoxia within30minutes was also markedly increased from(12.5±1.1)%to(84.5±4.6)%under low atmospheric pressure and hypoxia circumstance(P<0.05).Conclusion Some anti-hypoxia substances are likely produced in the liver of hypoxic preconditioning rabbits and they possess a role to increase the mice'tolerance to hypoxia.

    【Key words】 hypoxia preconditioning tolerance

    近年来,在缺氧环境下对于提高机体对缺氧耐受能力的研究受到广泛关注。据报道,大鼠预先经过进行性缺氧仅3min,即可获得对更严重缺氧的耐受性 [1] 。而且急性重复缺氧可使脑细胞发生适应性变化,从而导致动物对缺氧具有非常高的耐受水平 [2] ,但其发生机制尚不清楚。本实验利用急性重复缺氧模型,观察给予缺氧预适应兔不同组织提取液后小鼠缺氧耐受的变化,为进一步阐明缺氧预适应机制提供资料。

    1 材料与方法

    1.1 实验材料 昆明小鼠(16~22g),新西兰兔(2.2~2.8kg)由第四军医大学实验动物中心提供。雌雄不拘,正常饮食。

    1.2 急性重复缺氧模型 根据吕国蔚等 [2] 的方法于室温下进行缺氧,将小鼠置于含有新鲜空气经过标定的100ml广口瓶内,以橡皮塞密闭,记时。一旦出现喘呼吸立即取出,随即转移到另一相似体积并含有新鲜空气的广口瓶内,密闭,记时。依次类推至4次,依下式计算出“标准耐受时间”。计算公式如下:t  t =T 0 /V  e ×100=t 1 -t 2 /V 0 -m  a 0.94×100 公式中t 0 :原始耐受时间;t 1 :喘呼吸出现时间;t 2 :密闭开始时间;V  e :有效瓶容积;V 0 :原始瓶容积;m  a :小鼠体质量(体重:g)。比较各次的耐受水平。将正常兔置于常压密闭容器内重复缺氧,方法同上,得到缺氧预适应兔。

    1.3 实验方案

    1.3.1 缺氧预适应兔组织提取液对常压低氧条件下小鼠缺氧耐受的影响 分别取正常和缺氧预适应兔的脑、肝脏、血液,将其分别制备成脑匀浆提取液、脑匀浆透析液;肝匀浆提取液、肝匀浆透析液及血清。然后将制备的正常和缺氧预适应兔上述液体各取1ml分别注入小鼠腹腔(预实验表明灌胃效果不佳),正常对照组小鼠腹腔注射1ml生理盐水。30min后将小鼠置于密闭广口瓶内,观察并记录小鼠存活时间。

    1.3.2 缺氧预适应兔肝匀浆提取液对低压低氧条件下小鼠存活率的影响 将小鼠随机分为三组:A组为生理盐水对照组,腹腔注射生理盐水1ml;B组为肝匀浆提取液对照组,腹腔注射正常兔肝匀浆提取液1ml;C组为实验组,腹腔注射缺氧预适应兔肝匀浆提取液1ml。注射后30min,将小鼠放入低压氧舱内,缓慢将压力升到570mmHg(海拔10000m),观察并记录30min内小鼠存活情况。

    1.4 统计学处理 实验数据经单因素方差分析(ANOVA),用SPSS统计软件进行统计学检验。以P<0.05为差异有显著性。

    2 结果

    2.1 小鼠1~4次重复缺氧的标准耐受时间 见表1。由表1可以看出,小鼠的耐缺氧能力随着缺氧次数的增加而成倍增加,这与文献报道结果趋势一致 [2] 。

    Tab.1Mice'standard tolerant time as exposed repetitively to hypoxia(略)注: * P<0.05vs first time

    2.2 给予不同提取液的小鼠常压缺氧耐受结果 腹腔注射生理盐水小鼠的缺氧耐受时间为(16.7±2.1)min。腹腔注射正常及缺氧预适应兔脑匀浆提取液后小鼠的缺氧耐受时间分别为(16.2±2.4)min、(18.2±3.0)min;注射正常及缺氧预适应兔肝匀浆提取液后小鼠的缺氧耐受时间分别为(20.6±5.9)min、(25.5±6.6)min;注射正常及缺氧预适应兔血清后小鼠的缺氧耐受时间分别为(19.4±2.6)min、(20.1±2.1)min(见图1)。结果表明,脑匀浆提取液和血清以及正常兔肝匀浆提取液对小鼠的缺氧耐受无明显作用,而缺氧预适应兔肝匀浆提取液却使小鼠的缺氧耐受性较对照显著增强(P<0.05)。实验结果还表明正常和缺氧预适应兔的组织匀浆透析液对小鼠的缺氧耐受无明显影响(未显示)。g1 The effects of different organic homogenate on the mice's tolerance to hypoxia(n=15) A:brain homogenate-treated group;B:liver homogenate-treated group;C:serum-treated group; * P<0.05vs saline

    2.3 不同肝匀浆提取液对小鼠在低压低氧条件下存活率的影响 结果发现腹腔注射缺氧预适应兔肝匀浆提取液1ml的小鼠在低压低氧条件下30min内存活率为(84.5±4.6)%,明显高于对照组(12.5±1.1)%和正常兔肝匀浆提取液组(16.4±2.1)%(P<0.05)(见图2)。这可能是因为随着缺氧次数的增加,兔体内产生了适应性机制。提示动物经多次重复缺氧后,肝细胞可能产生有利于耐受缺氧的适应性变化。g.2Mice's survival in hypoxia after treated with dif-ferent hepatic homogenate(n=15) A:treatment with saline;B:treatment with liver homogenate taken from normal rabbit;C:treatment with liver ho-mogenate taken from hypoxic preconditioning rabbit; * P<0.05vs A and B

    3 讨论

    缺血缺氧预适应是1次或重复给予机体亚致死性的缺血缺氧刺激,并于随后一定时间的再灌注。实验证明,经预适应处理后机体对缺血缺氧产生自身保护,即形成耐受 [3] 。以往研究表明,在缺氧预适应过程中,机体通过多种组织的代偿变化等方式来适应缺氧。近年有研究报道,急性重复缺氧可使脑细胞发生适应性变化,从而导致动物对缺氧具有非常高的耐受水平;预适应还可以减低心脏缺血早期的能量代谢并促进其功能恢复,通过能量代谢与离子预适应来降低细胞能量代谢及细胞内Ca 2+ 的升高等。本研究从缺氧预适应兔分别获得脑、肝脏、血液等组织器官的提取液,将其注射到小鼠体内,观察小鼠在常压低氧和低压低氧条件下缺氧耐受性的变化。实验表明正常兔的各种组织提取液对小鼠缺氧耐受无明显影响;缺氧预适应兔的脑匀浆提取液和血清有增强小鼠常压下缺氧耐受的趋势,但统计学却无明显差异。而给予缺氧预适应兔肝匀浆提取液可使小鼠的缺氧耐受显著增强。而且缺氧预适应兔肝匀浆提取液可使小鼠在低压低氧条件下存活率明显提高。结果提示肝脏在缺氧预适应过程中可能产生了一些抗缺氧的物质,从而提高了动物对低氧的耐受性。现代低氧反应通路研究认为氧直接与细胞氧感受器相互作用 [4] ,转导到因子X,导致HIF1α/β表达升高。HIF1异二聚体再引起一系列基因表达,参与机体对低氧的细胞性和全身性反应,包括无氧代谢、红细胞生成、血管增生和呼吸增强,从而使细胞在低氧条件下生存乃至恢复正常氧水平 [5] 。虽然所有细胞均曾有同样的通路,但每一细胞的反应终点却有所不同。因此,低氧时大多数细胞诱导酵解基因和各种血管发生因子,而肝细胞却诱导红血细胞生成素基因(EPO)的表达,使低氧反应通路研究得以向纵深发展,但其确切机制有待进一步探讨。本实验发现肝脏在缺氧预适应过程中可能产生了一些抗缺氧的物质,这些物质与EPO有何关系也有待研究。综上所述,本实验利用急性重复缺氧模型,在常压低氧和低压低氧条件下分别观察缺氧预适应兔不同组织提取液对小鼠缺氧耐受性的影响,发现给予缺氧预适应兔肝匀浆提取液可使小鼠的缺氧耐受显著增强。而且给予缺氧预适应兔肝匀浆提取液1ml的小鼠在低氧条件下存活率明显提高。提示缺氧预适应兔体内尤其是肝脏内可能产生了抗缺氧的物质,从而提高了小鼠对低氧的耐受性。

    参考文献

    1 Cartheuser CF.Progressive hypoxia until brain electrical silence:A use-ful model for studying protective interventions.Can J Physiol Pharma-col,1988,66:1398-1402.

    2 吕国蔚,史美棠,李凌,等.急性重复缺氧对小鼠耐受性的影响及其机制的初步探讨.中国病理生理杂志,1992,8(4):425-428.

    3 Goldberg MA,Dunning SP,Bunn HF.Regulation of the erythropoietin gene:evidence that the oxygen sensor or is a heme protein.Science,1998,242:1412-1415.

    4 Jiang BJ,Semenza GL,Bauer C,et al.Hypoxia inducible factor1levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2tension. Am J Physiol,1996,271:C1172-1180.

    5 吕国蔚.低氧反应通路.科学进展,2001,32(1):65-67.

    (编辑日 强)

    作者单位:1710032陕西西安第四军医大学病理生理学教研室( 第一作者,通讯作者)
    陕西西安西京医院心内科( 通讯作者, 第一作者)


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