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液体治疗中人工胶体液对凝血的影响

来源:中华实用医药杂志 作者:陈 蔚 张 勇 尹 华 2005-8-4
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摘要: 但在液体治疗中人工胶体液对机体的凝血状态可能有一定影响,能否安全用于临床仍有争议,本文主要介绍这方面的研究进展。1 明胶对凝血功能的影响明胶属于第一代人造胶体,是以精制动物皮胶或骨胶等大分子蛋白为原料,经化学合成的人工血浆代用品。以往认为明胶制剂仅对凝血系统产生稀释性损害,而无特殊的抗凝作用,即不会......


  液体治疗是现代医疗中治疗重症患者的重要手段之一。目前输注血液和血液制品(如:白蛋白)仍然在临床实践中占据主导地位,但是血液和血液制品的应用增加了感染的危险,也会导致多种不良反应,而且费用昂贵,因而在液体治疗领域人工胶体液发挥日益重要的作用,在大多数情况下已经可以替代血液和血液制品。其主要用于术前的血液稀释,术中术后或创伤后的容量治疗,心脏手术体外循环的预充液等方面。根据来源不同,它可以分为三类:明胶类、糖酐类和淀粉类。但在液体治疗中人工胶体液对机体的凝血状态可能有一定影响,能否安全用于临床仍有争议,本文主要介绍这方面的研究进展。

  1 明胶对凝血功能的影响

  明胶属于第一代人造胶体,是以精制动物皮胶或骨胶等大分子蛋白为原料,经化学合成的人工血浆代用品。1915年由Hagan应用于临床。早期的明胶制品扩容效果弱且不良反应发生率高,经过多年的研制,目前应用于临床的明胶制品主要有:(1)尿素桥联明胶多肽,如海脉素(haemaccel);(2)改良液体明胶,如琥珀酰明胶(gelofusine)。明胶的平均分子量较低,易于通过肾小球膜,在血管内存留时间相对较短。以往认为明胶制剂仅对凝血系统产生稀释性损害,而无特殊的抗凝作用,即不会影响凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及血小板的功能等指标,不会降低纤维蛋白原(FIB)、凝血因子和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)的活性,也不会干扰纤维蛋白溶解系统。因此明胶在临床使用没有剂量限制。但目前这一观点受到普遍质疑。用Sonoclot凝血和血小板功能分析仪发现在血液稀释达66%时上述指标均有显著改变 [1] 。vWF主要在血管内皮细胞合成,内皮细胞选择性的贮存活性较高的vWF大分子多聚体,并在受刺激时释放出来以加速止血反应。正常人血浆因子Ⅷ是内源性凝血系统的辅因子,它是由低分子量的因子Ⅷ:C和高分子量的vWF所组成的蛋白复合物,其作用是加速凝血因子Ⅹa的形成。vWF通过与血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPIb)受体结合介导血小板与致栓表面粘附,并引起血小板聚集,同时产生信号传导,促使血小板膜糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)复合物形成。vWF在血小板的粘附与聚集中起着重要作用。瑞斯西丁素在体外可诱发血小板凝集反应,能特异地反映vWF与GPIb受体的结合情况。DeJonge E等人证实,向健康志愿者体内输入1000ml明胶可致瑞斯西丁素诱导的血小板凝集反应异常,出血时间延长1.7倍,同时血浆vWF含量下降达32%,推测可能是明胶与vWF的胶原结合位点结合后,vWFGPIb受体的结合减少,从而影响血小板的粘附与聚集 [2] 。Tabuchi也发现明胶能够减弱血小板的聚集,可能是由于明胶减弱了vWF片断的功能,使凝血因子Ⅷ稳定性下降,并引起血小板功能的不协调 [3] 。

  虽然明胶在上述实验中对凝血功能有一定影响,但在临床推荐剂量中与对照组相比对人体无明显危害。Evans等对55例髋关节置换术患者研究发现,明胶可导致术后短暂的APTT延长和Ⅷ含量下降,但与同类手术相比出血量没有明显增加,而且术后血栓的发生率明显降低 [4] 。某临床研究中将病人随机分为急性高容性血液稀释组(AHH)和对照组,AHH组常规输入乳酸林格液的同时,在切皮前输入琥珀酰明胶(15ml/kg,50ml/min);对照组仅常规输入乳酸林格液。分别于稀释前、稀释后、术毕、术后第1天和第7天测定Hb、Hct、PT和APTT的变化;记录术中输液量、输血量,并计算出血量。发现PT和APTT组间比较差异无显著性;AHH组术中Hb、Hct在稀释后、术中明显低于对照组,但术后第1天和第7天差异无显著性;两组输液量和出血量虽差异无显著性,但AHH组输血量明显低于对照组,明显减少对异体血的需求 [5] 。

  2 右旋糖酐对凝血功能的影响

  右旋糖酐作为第2代人造胶体于20世纪40年代应用于临床,是以蔗糖为原料,由肠粘膜明串珠菌长生的右旋糖酐蔗糖酶合成,再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。因它具有扩容维持时效长,改善微循环血流障碍和抑制术后静脉血栓形成等优点,曾用作休克初步治疗的首选胶体溶液。但在输入高分子量的右旋糖酐或较大剂量中低分子量的右旋糖酐重复应用时,已证实能对凝血功能产生不利的影响。目前临床常用的制剂有两种:(1)中分子量右旋糖酐,平均分子量(Mw)约为70000,称为dextran-70;(2)低分子量右旋糖酐,Mw约为40000,称为dextran-40。

  2.1 右旋糖酐对凝血功能的影响 右旋糖酐对凝血功能的影响已经得到广泛认同,其分子量越大,用量越多,凝血状态受到的影响也就越大。

  右旋糖酐对凝血功能的影响与其Mw有关。Eufinger发现输入dextran75(Mw75000)1000ml,1h后采血发现凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ均快速降低。5h后采血重测,上述因子的改变均未恢复正常。相同条件下输入dextran40(Mw40000)1000ml,1h后血样结果改变同上,但5h后上述凝血因子含量均恢复正常。Jacobaeus在输入不同分子量的右旋糖酐后,血浆凝血酶原,凝血因子Ⅴ、Ⅶ活性均降低,血浆凝血酶缩短的程度随着输入制剂分子量的增加而增加。右旋糖酐对凝血功能的影响也与其用量有关。Nillsson和Eiken在动物实验中发现,给狗以1.5g/kg的剂量输入Mw75000的dextran75后,凝血因子Ⅷ下降近40%,凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ下降10%;以2g/kg的剂量输入dextran75后,所有的凝血因子均下降40%~50%。而Mw40000的dex-tran40以2g/kg的剂量输入,无凝血功能的改变;输入3g/kg时凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅷ下降约10%。

    2.2 右旋糖酐对纤溶的影响 右旋糖酐还有促进纤溶的作用。有研究表明右旋糖酐与纤维蛋白原、纤溶酶原激活物和α2抗纤溶酶结为复合物,可能起到保护纤溶酶不被α2抗纤溶酶抑制的作用 [6] 。右旋糖酐促进纤溶还可能与其可导致血浆中组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的浓度升高和纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的浓度降低有关 [7] 。

    2.3 右旋糖酐对血小板的影响 右旋糖酐大剂量应用后还可引起血小板聚集性明显减弱。FIB和GPⅡb/Ⅲa是一对配体和受体,是血小板聚集的分子基础。一个血小板约含5万个GPⅡb/Ⅲa复合物,它作为一种整合素调节血小板的功能活动。当血小板活化时使其受限制部分得以充分暴露,与FIB的RGD(Arg-Gly-Gsp)序列发生特异结合,引起血小板的聚集。右旋糖酐可显著降低FIB和GPⅡb/Ⅲa,影响血小板的聚集 [8] 鉴于右旋糖酐对凝血功能的影响与其分子量和剂量有关,高分子量右旋糖酐和较大剂量低分子量右旋糖酐反复使用会造成出血倾向,因而目前临床推荐使用中分子右旋糖酐1g/kg,低分子右旋糖酐1~1.5g/kg的剂量范围不引起凝血功能的改变,且能有效减少术后深静脉血栓的形成和致死性肺栓塞的发生率。

  3 羟乙基淀粉对凝血功能的影响

  羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch,HES)类血浆代用品是第3代人造胶体,出现于20世纪70年代。它是以玉米淀粉中的支链淀粉为原料,经轻度酸水解和糊化,并在碱性条件下以环氧乙烷进行羟基化而制成。共经历了3代,第1代是高分子量高取代级的羟乙基淀粉,第2代是中分子量中取代级的羟乙基淀粉,第3代是中分子量低取代级的羟乙基淀粉。

    HES以其扩容效果好,在血管内停留时间长等优点而成为AHH中最常用的人工胶体液。它对凝血状态的影响与其Mw和取代级(degree of substitution,DS,即糖原被羟乙基化后淀粉分子中剩余葡萄糖的比例)有关。Mw决定了其胶体活性,Ds是决定其循环半衰期的主要因素。高分子量高取代级的羟乙基淀粉已经被证实对凝血的影响很大,分子量和取代级越小,对凝血功能的影响也越小 [9] 。因此新一代中分子量低取代基羟乙基淀粉(6%HES130/0.4)在临床备受关注 [10] 。另外一些研究还发现,除Mw和Ds的不同对凝血产生不同影响外,C2/C6羟乙基化比值也与凝血功能的改变密切相关 [9] ,在相同实验条件下,对比研究不同取代级和不同C2/C6表明,高C2/C6比例导致Ⅷ/vWF复合物含量减少,APTT时间明显延长。

    3.1 羟乙基淀粉对vWF、因子Ⅷ和血小板的影响 高分子量高取代级的羟乙基淀粉(HMW-HES)和中分子量中取代级的羟乙基淀粉(MMW-HES)均可引起血浆中的vWF和因子Ⅷ减少,这种降低不能从单纯的血液稀释来解释,大剂量使用甚至会导致获得性von Willebrand's综合征 [11] 。这可能是因为当人体接触到淀粉分子后,加速了Ⅷ/vWF复合物的清除,血中Ⅷ-IgG-副蛋白复合物的存在支持这一观点 [12] 。HES130/0.4对因子Ⅷ和APTT的影响较HES200/0.5小 [13] 。Jungheinrich等研究比较了骨科手术时应用6% HES130/0.4与6%HES200/0.5对凝血的影响,最大剂量均达到33ml/kg,比较两组凝血参数的变化,前者中凝血指标如Ⅷ和vWF比后者更快地回复基线水平(术后5h)。曾有人提出HES可能是通过影响钙依赖性细胞内信号传导来抑制血小板的聚集。但近来这一观点已被否定。对12名健康志愿者的血液标本分别用生理盐水、不同分子量HES20%血液稀释后和未稀释血样进行离体实验,用Fluo-3荧光标记钙离子,发现HES组与其它两组相比血小板钙离子浓度无统计学明显差异 [14] 。有实验证实HES通过对Ⅷ因子与vWF的作用影响内源性凝血途径和血小板的粘附、聚集 [15] 。Turkan在应用6%HES血液稀释后,血小板最大聚集实验明显降低,认为是GPⅡb/Ⅲa的减少,引起vWF因子减少,从而导致血小板聚集率受抑制 [16] 。GPⅡb/Ⅲa受体不仅是纤维蛋白原的受体,而且还参与血小板内的信息传递而加速血小板的活化并扩大血小板聚集反应。vWF通过与GPⅠb受体的结合,介导血小板的粘附与聚集。Deusch等人用荧光染色的方法首次证实HES分子在全血中可与血小板膜表面结合,而且结合的百分比与加入HES的量呈正相关,也可以理解为与急性高容血液稀释程度正相关,从而影响血小板的聚集 [17] 。E.de Jonge等人的一项研究提示vWF可能是一种急性期反应蛋白,在急性疾病时生成增多,部分抵消了HES使vWF减少的作用 [6] 。在应用HES治疗中血型也是一高风险因子,O型血个体vWF和因子Ⅷ水平与其它血型相比较低,尤其是应用HMW-HES和MMW-HES后降低更明显,因此对于O型血个体在高出血风险的手术中应限制这两种HES的使用 [18] 。

    3.2 羟乙基淀粉对其他凝血参数和纤溶的影响 HES也影响内源性凝血的其它成分。在使用HMW或高DS的HES后,Ⅺ、Ⅻ大约下降50%;Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ仅表现为稀释性下降;Ⅱ、Ⅹ也有轻度下降,但无明显的临床相关性 [19] 。HES对纤溶和抗纤溶系统几乎无影响。t-PA是由组织和血管内皮合成,是体内主要的纤溶物质。PAI是t-PA的抑制物,当两者发生1:1结合时抑制其纤溶活性,它们之间的相互作用使得机体的纤溶功能得到调整。Omar等实验中大剂量应用HES后t-PA和PAI均无异常改变,表明HES对纤溶并无影响 [20] 。

  4 不同人工胶体液对凝血状态影响的比较

  以上可以看出不同胶体液对凝血有或多或少的影响,总体来说,HMW-detran和HMW-HES对凝血的影响较大,LMW-detran和MMW-HES(中取代级或高C2/C6)大剂量反复使用也会导致凝血的异常。但尚无实验证实人工胶体液所致的凝血异常导致出血的危险性增加和临床病人的出血量增多。许多实验结果表明临床使用的MMW-HES(低取代级或低C2/C6)和明胶对凝血的影响较小 [21] ,但使用时仍需注意适应证(严重贫血和凝血异常者不适用),大量使用时需监测凝血功能。

  参考文献

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  (编辑罗 彬)

  作者单位:200032上海复旦大学附属肿瘤医院麻醉科复旦大学上海医学院肿瘤系 


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