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耐喹诺酮铜绿假单胞菌及左氧氟沙星的应用

来源:中华实用医药杂志 作者:谢景超 2005-8-4
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摘要: 虽然近几年来不断有新的喹诺酮类药物用于临床,但仍以环丙沙星虽然对铜绿假单胞菌最具抗菌活性。左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性不及环丙沙星,但仍可用来治疗铜绿假单胞菌感染 [1] 。近几年来铜绿假单胞菌对环丙沙星及左氧氟沙星的耐药率有所增加,故对其耐药率的变迁及其合理应用应予以关注 [2] 。 1 铜绿假单......


  喹诺酮类药物具高效、广谱抗菌活性,耐受性良好,广泛用于临床。虽然近几年来不断有新的喹诺酮类药物用于临床,但仍以环丙沙星虽然对铜绿假单胞菌最具抗菌活性。左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性不及环丙沙星,但仍可用来治疗铜绿假单胞菌感染 [1] 。近几年来铜绿假单胞菌对环丙沙星及左氧氟沙星的耐药率有所增加,故对其耐药率的变迁及其合理应用应予以关注 [2] 。

  1 铜绿假单胞菌对喹诺酮类耐药的机制
    
  铜绿假单胞菌突变,泵出系统表达上调(MexAB-O-prM),可引起对喹诺酮类药物明显耐药,并可引起对青霉素类及头孢菌素类耐药,对美罗培南敏感性降低 [3] 。但体外试验使用EDTA或NaHMP使MexAB-OprM灭活,分别对环丙沙星及诺氟沙星的敏感性无明显改变,表明还有其他泵出系统存在(如MexCD-OprJ、MexEF-OprN及MexXY-O-prM) [4] 。MexXY-OprM上调还可引起对氨基糖苷类耐药或敏感性降低。MexEF-OprN上调还可引起对亚胺培南敏感性降低,若同时伴OprD丢失,则可对亚胺培南耐药 [3] 。近几年还发现有其他泵出系统引起对喹诺酮类耐药,如2003年Li报告一株铜绿假单胞菌由MexVW-OprM介导对喹诺酮类、四环素、氯霉素及红霉素耐药 [5] 。2004年He报告铜绿假单胞菌由MATE家系H(+)结合的多重药物输出泵PmpM介导对喹诺酮类及其他药物耐药 [6] 。
   
  铜绿假单胞菌渗透性突变可引起对β-内酰胺类及喹诺酮类耐药,OprF表达下调仅轻度影响铜绿假单胞菌对喹诺酮类及β-内酰胺类药物的MIC,现在了解到有些渗透性突变引起的耐药实际上与泵出机制上调有关。使用庆大霉素筛选出因渗透性改变引起对氨基糖苷类耐药的菌株,若无MexXY-OprM上调及修筛酶表达,则对喹诺酮类及β-内酰胺类无交叉耐药,当渗透性改变又具MexXY-OprM表达上调才对氨基糖苷类、喹诺酮类及其他药物交叉耐药。OprD丢失主要引起对亚胺培南耐药,对美罗培南敏感性降低。当使用喹诺酮类药物后筛选出nfxC(mexT)突变,MexEF-OprN表达上调,同时有OprD丢失可引起对喹诺酮类及亚胺培南耐药,但使用碳青霉烯类药物不筛选出这种耐药菌株 [3] 。体外试验分别使用环丙沙星及亚胺培南诱导铜绿假单胞菌因泵出机制及(或)渗透性改变对亚胺培南及环丙沙星交叉耐药的发生率分别为9.3%及20.8% [7] 。
   
  铜绿假单胞菌的靶位基因gyrA及parC突变分别引起喹诺酮类药物与拓扑异构酶Ⅱ及Ⅳ的亲和力下降导致耐药,且比肠杆菌科细菌更容易发生 [3] 。雷延昌报告对环丙沙星耐药的铜绿假单胞菌主要由于gyrA及(或)parC突变所致,且双基因突变可引起更高水平的耐药,另外还可能有其他位点突变或耐药机制导致对喹诺酮类耐药 [8] 。Oh亦报告20株对喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌中,gyrB及parE突变分别有5株及3株,大多数菌株有≥1种泵出机制上调 [9] 。
     
  铜绿假单胞菌不是一次突变就可累及各种抗假单胞菌药物,只有泵出系统上调可同时累及喹诺酮类及大多数β-内酰胺类药物(亚胺培南除外),不影响对氨基糖苷类药物的敏感性(MexXY-OprM除外)。若泵出系统上调,OprD丢失及对氨基糖苷类渗透性改变相继发生,则可累及所有药物(多粘菌素除外)。多次使用各种抗菌药物就可序贯发生多次突变,加重耐药 [3] 。不同的喹诺酮类药物具有筛选出不同药物相关泵出系统的作用,且需要多次接触药物才会引起gyrA及parC突变 [10] 。囊性纤维病伴慢性铜绿假单胞菌感染的病人反复使用各种抗菌药物,更容易筛选出多重耐药菌株 [3] ,亦解释了不同地区或部门由于治疗方案的差异,导致不同的耐药率 [10] 。
    
  2 铜绿假单胞菌对喹诺酮类耐药的动向
    
  美国报告1989年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率仅4%,到1998年增至16% [2] ,武汉报告1996年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为3%,到2000~2002年上升到29.2% [8] ,广州报告从1998年的14.8%上升到2003年的50.4%(R+I) [11] 。1998年Cunha指出:自从环丙沙星用于临床后就很快出现铜绿假单胞菌对环丙沙星耐药问题,并伴发MRSA感染增加,氧氟沙星使用后不伴发耐药问题,并预测左氧氟沙星使用后亦不伴发耐药问题,故主张以左氧氟沙星取代环丙沙星来治疗铜绿假单胞菌感染 [1] 。虽然2004年Paramythiotou的研究表明:使用环丙沙星是ICU发生多重耐药铜绿假单胞菌的独立危险因素 [12] 。但1998年Peterson及2001年Iannini分别观察到铜绿假单胞菌对氧氟沙星及左氧氟沙星的敏感性降低,以环丙沙星取代后均可使其敏感性得到部分恢复。Zali报告欧洲的资料亦表明左氧氟沙星比环丙沙星更容易选择出铜绿假单胞菌耐药菌株 [2] 。2003年Paladino亦指出:以前有使用左氧氟沙星历史的病人常由耐喹诺酮铜绿假单胞菌引起肺炎 [13] 。2003年Bhavnani对喹诺酮类药物的使用与铜绿假单胞菌对环丙沙星敏感性相关性的报告表明:从1997~1999年左氧氟沙星的使用量明显增加,氧氟沙星及环丙沙星的使用量无明显改变,铜绿假单胞菌对环丙沙星的敏感性从1997年的80%降至1999年的71%,经多因素分析表明:铜绿假单胞菌对环丙沙星的敏感性明显下降与氧氟沙星及左氧氟沙星的使用相关,而与环丙沙星的使用无相关性 [2] 。测定喹诺酮类药物对体外培养铜绿假单胞菌(10 10 CFU/ml)的防突变浓度(MPC)的研究亦表明:环丙沙星的MPC要比左氧氟沙星低2~8倍,环丙沙星联合头孢他啶及左氧氟沙星联合头孢他啶的MPC分别为<0.5/1mg/L及1~4/1mg/L。这些均表明:左氧氟沙星更容易诱导铜绿假单胞菌耐药,但这一方法判断耐药的可靠性仍有待进一步验证 [10] 。
   
  2003年美国报告1997~2001年铜绿假单胞菌对各种喹诺酮类药物有相似的耐药率(22%~24%) [14] 。2003年De Vecchi报告1998~2002年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率波动在29%~34%之间,稍高于对左氧氟沙星的耐药率(25%~28%) [15] 。美国10所教学医院分析1991~2000年11种病原菌对喹诺酮类药物的敏感性表明:铜绿假单胞菌的敏感性下降最明显(25.1%),其敏感性下降与各种喹诺酮类药物的使用有关 [16] 。使用任何一种喹诺酮类药物都可引起铜绿假单胞菌对其敏感性下降,并具与其他喹诺酮类药物交叉耐药 [2] 。对环丙沙星耐药的菌株一般也对左氧氟沙星耐药 [8] ,故各种喹诺酮类药物均不宜在医院内持续广泛地使用 [17] 。临床上要严密监测各种喹诺酮类药物的使用量与铜绿假单胞菌的耐药动向,及时调整用药方案。
    
  3 左氧氟沙星的应用
    
  左氧氟沙星属第三代喹诺酮类药物,为氧氟沙星的左旋异构体,对革兰阳性菌(如肺炎链球菌)的抗菌活性比环丙沙星强,对铜绿假单胞菌的抗菌活性比环丙沙星差2~4倍 [2] ,但有报告左氧氟沙星及环丙沙星的AUC/MIC预示对铜绿假单胞菌的抗菌活性相当,甚至左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的杀菌指数要比环丙沙星高。当左氧氟沙星的C  max /MIC>12时,临床疗效最好,特别是尿中左氧氟沙星浓度高,更可使其抗假单胞菌活性与环丙沙星相当 [10] 。这是由于左氧氟沙星药代动力学的特点,才使左氧氟沙星的抗假单胞菌活性可与环丙沙星相当 [1] 。
   
  左氧氟沙星主要用来治疗呼吸系感染、泌尿生殖系感染及皮肤软组织感染 [18] 。李建国采用左氧氟沙星600mg/天,分2次静滴,7~14天,治疗社区获得性下呼吸系感染取得良好的疗效与耐受性,并与头孢噻肟无差异 [19] 。李光辉报告左氧氟沙星(300mg静脉/口服,每天2次,65岁以上老 年每天1次)序贯治疗细菌性感染10~14天,与头孢曲松继之口服头孢克肟的疗效相当 [20] 。近来国外研究表明:左氧氟沙星静脉或口服每天一次750mg×5天治疗社区获得性肺炎的疗效与每天一次500mg×10天的疗效相当。亦有报告左氧氟沙星每天一次750mg×7~15天静脉/口服序贯治疗院内肺炎的疗效可与亚胺培南0.5~1.0g iv q6~8h×3~5天继之口服环丙沙星750mg Bid的疗效相当 [18] 。2002年11月美国FDA批准左氧氟沙星每天一次750mg静脉/口服序贯治疗肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或流感嗜血杆菌引起院内获得性肺炎 [10] ,但若治疗MRSA感染时应与万古霉素联合,治疗铜绿假单胞菌感染时应与抗假单胞菌β-内酰胺类药物联合,老年人及AUC/MIC≥87时(750mg iv历1.5h)病原菌清除率高,尤以≥67岁的老年人疗效最好 [21] 。左氧氟沙星的药代动力学及药效学研究表明,500mg iv每天2次时C  max /MIC=16.2及AUC/MIC=198 [10] 。Geddes报告13个国家47所中心使用左氧氟沙星500mg每天2次静脉或静脉/口服序贯治疗败血症239例的疗效、细菌清除率及耐受性均与亚胺培南1g iv q8h治疗260例的结果相当,两组的平均年龄分别为60岁(18~92岁)及59岁(18~91岁),49%的年龄≥65岁 [22] 。这样大剂量左氧氟沙星还可用来治疗重症监护病房早发性呼吸机相关肺炎肾功能正常的病人,并可取代非抗假单胞菌β-内酰胺类药物及氨基糖苷类药物 [23] 。虽然国外资料表明左氧氟沙星每天750mg的副作用与低剂量时相仿,甚至还可耐受500mg每天2次的剂量,但国内报告300mg每天2次的副作用发生率较对照组高,并认为与高剂量有关,故临床上要根据国人实际、病情需要及肾功能来确定剂量 [18,20] 。左氧氟沙星由静脉改口服时不需改变剂量,环丙沙星改口服时要增加剂量 [10] 。有报告急诊室使用左氧氟沙星占喹诺酮类药物的89%,仅少数病人使用环丙沙星及氧氟沙星(分别仅占9%及2%),81%属不合理用药,包括使用剂量及疗程不规范,治疗泌尿系感染不当尤为常见 [24] 。因为喹诺酮类药物的使用与铜绿假单胞菌耐药有相关性,故如何合理使用各种喹诺酮类药物成为迫切需要重视的问题。
     
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  作者单位:410011中南大学湘雅二医院老年内科

  (编辑子 萱)


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