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Th1/Th2细胞因子与肾小球疾病的研究进展

来源:中华实用医药杂志 作者:向莉 2005-8-3
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摘要: 肾小球肾炎是一种多发性自身免疫性疾病,而免疫介导的肾小球人类疾病与T淋巴细胞功能紊乱密切相关,细胞因子网络在肾脏疾病发生发展中的重要作用研究也日益广泛和深入。人类CD4 + T淋巴细胞根据产生的细胞因子类型不同分为Th1和Th2亚群,Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等,作为攻击性炎症介质,主要参与细胞免疫、介导迟发......


  肾小球肾炎是一种多发性自身免疫性疾病,而免疫介导的肾小球人类疾病与T淋巴细胞功能紊乱密切相关,细胞因子网络在肾脏疾病发生发展中的重要作用研究也日益广泛和深入。人类CD4 + T淋巴细胞根据产生的细胞因子类型不同分为Th1和Th2亚群,Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等,作为攻击性炎症介质,主要参与细胞免疫、介导迟发性变态反应,启动或促进肾组织的炎症和损伤;Th2细胞分泌IL-4、IL-10、IL-13等,作为抗炎性细胞因子,促进体液免疫、抑制细胞免疫,参与肾脏的自身防御,促进炎症消散和组织修复。Th1/Th2细胞因子、攻击因子与防御因子的平衡改变,导致内环境稳定的破坏,决定了肾脏疾病的转归。本文就近年来对这些细胞因子的研究进展作一综述。

     1 Th1/Th2细胞因子的基本结构和生物学功能

     1.1 IL-2 IL-2又名T细胞生长因子(T cell growth facˉtor,TCGF),主要由活化的T细胞合成分泌。人IL-2是一种分子量为15~18KD的糖蛋白,成熟的IL-2由133个氨基酸残基构成,IL-2分子含3个半胱氨酸。基因长度约5KB,由4个外显子和3个内含子组成,基因定位于第4号染色体长臂(4q26-q27),人与鼠IL-2的核苷酸序列有63%同源性 [1]  。IL-2的生物学功能:(1)通过自分泌作用促进T细胞增殖,刺激T细胞转铁蛋白受体、MHCII类抗原表达、产生多种淋巴因子如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-β及CSF等;(2)诱导NK、LAK和CTL等多种杀伤细胞的分化和效应功能,并诱导杀伤细胞产生IFN-γ、TNF-γ等细胞因子;(3)直接作用于B细胞,促进其增殖、分化和Ig分泌。

     1.2 IFN-γ IFN-γ又名Ⅱ型干扰素或免疫干扰素,主要由活化的T细胞和NK细胞产生。人IFN-γ成熟分子由143个氨基酸残基组成,是分子量为40KD的糖蛋白,以同源双体形式存在。人IFN-γ基因长度约为6KB,包含4个外显子,基因定位于第12号染色体长臂。人和小鼠IFN-γ的核苷酸序列有65%左右同源性。IFN-γ的生物学作用:有较严格的种属特异性,人IFN-γ只作用于人或灵长类动物的细胞,(1)促进Th1细胞增殖和分化、诱导多种细胞因子产生;(2)诱导单核细胞、巨噬细胞等MHCII类抗原的表达,使其参与抗原递呈和特异性免疫的识别过程,促进巨噬细胞FcγR表达,协同诱导TNF并促进巨噬细胞杀伤病原微生物;(3)促进LPS体外刺激小鼠B细胞分泌IgG2a,降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的产生,抑制由IL-4诱导小鼠B细胞增殖,IgG1和IgE产生,促进SAC诱导的人B细胞的增殖。

     1.3 IL-4 IL-4原名B细胞生长因子-1(B cell growth factor-1,BCGF-1)主要由成熟的Th2淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生。成熟的人IL-4含129个氨基酸残基,是分子量为15~19KD的糖蛋白,有2个糖基化点,含有6个半胱氨酸。基因长度约为10KB,包含4个外显子和3个内含子,基因定位于第5号染色体长臂(5q31.1),人和鼠IL-4的核苷酸序列有70%同源性 [1]  。IL-4的生物学作用:(1)能抑制辅助性T细胞前体向Th1方向转化,并促进其向Th2方向转化,抑制Th1细胞因子IL-2、IFN-r的产生,减弱迟发性变态反应、促进体液免疫;(2)抑制单核细胞产生IL-6、IL-8、TNF-α等促炎症因子,促进巨噬细胞提呈抗原;(3)刺激肥大细胞增殖;(4)诱导未成熟B细胞的分化,增强抗原提呈能力,促进IgM、IgG4、IgE产生,而对IgA合成无明显影响。

     1.4 IL-10 IL-10又名细胞因子合成抑制因子(cytokine synthesis inhibitory factor,CSIF),主要由Th2细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞在各种免疫活化状态下产生。人成熟的IL-10是分子量为35~40KD的二聚体,有160个氨基酸残基,含4个半胱氨酸。基因长度约5.1KB,含5个外显子和4个内含子,基因定位于第1号染色体长臂(1q31-q32) [1]  ,人和鼠的核苷酸序列有81%同源性。IL-10的生物学作用:(1)仅抑制T细胞前体向Th1方向分化,抑制其产生IL-2、IFN-r、TNF等,下调Th1介导的免疫应答;(2)抑制单核巨噬细胞抗原递呈功能及产生炎症介质如IL-1、IL-6、IL-8等,抑制NK细胞因子的产生;(3)促进B细胞增殖和分化和MHCII类抗原表达,促进IgA、IgG、IgM分泌。1.5 IL-13 IL-13是1993年命名的细胞因子,主要由活化的T细胞产生。人IL-13分子由132个氨基酸组成,分子量为10KD。基因长度约4.6KB,含4个外显子和3个内含子,基因定位于第5号染色体长臂(5q31) [1]  ,人和鼠IL-13的核苷酸序列有66%同源性。因为IL-13基因与IL-4基因连锁,在氨基酸水平上有20%~25%同源性,并共用部分受体或传导途径,因此生物学作用与IL-4有许多相似之处:(1)抑制Th1细胞的分化,但作用较IL-4弱,可显著抑制T淋巴细胞趋化运动;(2)抑制单核巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子;(3)促进B细胞活化和增殖,诱导和上调B细胞MHCII类抗原表达和产生IgM、IgG、IgE。

     2 Th1/Th2细胞因子与肾小球肾炎

     2.1 Th1/Th2细胞因子与非IgA系膜增生性肾小球肾炎(non-IgA mesPGN) 非IgA系膜增生性肾小球肾炎是我国原发性肾小球疾病中最常见的病理类型。Yano N等 [2]  发现non-IgA mesPGN患者外周血单个核细胞(PBMC)上清液中IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-1β、IL-12含量高于正常人,与肾组织中IFN-γ的含量一致,而IFN-γmRNA的表达与肾损伤程度相平行。Furusu A [3]  利用原位杂交技术(ISH)检测到此类病人肾固有细胞(包括系膜细胞、上皮细胞、包曼氏囊壁细胞)均高表达IL-4、IL-4R,且IL-4的表达与系膜细胞及系膜外基质增生呈正相关。国内有学者 [4]  采用ISH技术发现此类病人肾小球及肾小管间质区IL-13mRNA表达水平较正常对照组增高,随着肾小管间质区炎症细胞浸润增加及肾功能损害加重,肾小管间质区IL-13mRNA表达量亦增加,并与24h尿蛋白量及血肌酐浓度正相关,与肌酐清除率负相关。这些资料说明Th1、Th2细胞因子均参与肾组织免疫损伤过程。目前大多数学者通过体外实验认为Th2类细胞因子对于系膜细胞炎症起到抑制作用:Kitching AR [5]  给予实验性mes PGN小鼠模型IL-10治疗能减少肾组织巨噬细胞的浸润,抑制肾组织IL-1βmRˉNA、ICAM-1mRNA的表达,抑制系膜细胞的增殖;戴振华等报道 [6]  IL-10对大鼠肾小球系膜细胞的多种炎性反应有抑制作用,它能抑制5%胎牛血清与IL-1诱导的系膜细胞增殖,抑制IL-1诱导的系膜细胞表达ICAM-1(细胞间粘附分子-1),还能抑制LPS(脂多糖)诱导的系膜细胞IL-1和TNF-α的基因表达与蛋白分泌;Nakazato等 [7]  发现IL-4呈剂量依赖性地抑制体外培养的系膜细胞增殖,能抑制IL-1α、TNF-α诱导的前列腺素E2(PGE2)合成;另有学者 [8]  通过在细胞周期水平上的研究发现IL-1介导系膜细胞增生的同时会出现p27表达下降,而IL-4通过上调p27抑制IL-1诱导的系膜细胞增生;郭汉城、Maleft等 [9,10]  都曾报道肾小球系膜细胞在LPS刺激下可分泌多种炎症因子,并通过自分泌和旁分泌作用使炎症反应扩大,而IL-13可抑制系膜细胞核因子NF-kB活化、抑制LPS诱导的系膜细胞对此类炎症因子如IL-1β的分泌,另外IL-13还可减少NO的合成 [11]  ,从而达到抑制系膜炎症反应的作用。对于Th1细胞因子如IFN-γ大多数人则认为对此类增殖性肾炎发病起到重要的致病作用 [12,13]  ,但也有少数学者研究结果相反:Kakizaki Y等 [14]  通过体外实验发现重组IFN-γ抑制了鼠系膜细胞的生长,并呈剂量和时间依赖性;国内刘华峰等 [15]  亦发现此类患者PBMC分泌IFN-γ的水平与系膜扩张程度呈负相关。因此对于Th1细胞因子对non-IgA mesPGN的保护或致病作用须进一步探讨。

     2.2 Th1/Th2细胞因子与IgA肾病 IgA肾病在不同地区的发病率有明显差异,在亚洲及太平洋地区占原发性肾小球疾病的比例高达30%~40% [16]  。IgA肾病表现为肾小球系膜区以IgA为主的颗粒样沉积,血浆IgA水平增高。Lai KN等 [17]  从体外培养的外周血淋巴细胞中,通过RT-PCR技术发现IgA肾病患者的CD4+T细胞高表达IL-2mRNA、IFN-γmRNA、IL-4mRNA、IL-5mRNA,且Th1细胞IL-2mRNA水平与Th2细胞IL-4或IL-5mRNA水平密切相关;另有报道 [2,13]  IgA肾病PBMCs在PHA刺激培养后其上清的IL-4、IL-10、IFN-γ水平高于正常对照组,IFN-γR的表达则受抑,PBMC中IFN-γ的表达与肾组织中的IFN-γ表达一致,更重要的是血清及PBMC培养液IFN-γ的升高水平与肾小球滤过率(GFR)的下降以及肾病理损害严重程度密切相关;Furusu [3]  亦检测到IgA肾病的肾组织高表达IL-4及IL-4R,而IL-4mRNA水平与系膜细胞及系膜外基质增生呈正相关;从而说明IgA肾病与Th1、Th2淋巴细胞共同活化参与免疫应答有关。Masutani [18]  研究亦表明IFN-γ和IL-4的基因多态性均可影响对IgA肾病的易感性和疾病的进展。但Ebihara I [19]  提出IgA肾病的发病机理中存在着Th2型免疫反应倾向:他们借助于流式细胞仪观 察IgA肾病患者循环T细胞水平、检测加入刺激物后3、6、9、12h细胞内Th1/Th2细胞因子水平,结果显示IL-2+Th细胞、IFN-γ+Th细胞比例分别自6h、9h起低于正常对照组,且随时间延长差异更为显著;而IL-4、IL-13、IL-10的表达水平则明显升高,由此说明IgA肾病的Th2优势很可能是导致此类疾病免疫异常的根本原因。也有学者 [20]  通过体外实验表明加入外源性人重组IL-13可抑制自发性和LPS活化的IgA肾病患者PBMC分泌的TNF-α和IL-8,且呈剂量依赖性。有关Th2类细胞因子在IgA肾病中的确切作用还待深入研究。

     2.3 Th1/Th2细胞因子与新月体肾小球肾炎 新月体肾小球肾炎的细胞免疫介导机理已被充分认可。肾小球中T细胞、巨噬细胞是主要的浸润细胞 [21]  ,而T细胞主要以CD4+细胞等有活性的T细胞为主 [22]  。在抗基底膜型新月体肾炎动物模型建立后的48h内可观察到肾组织Th1细胞因子(IL-2、IFN-γ)和Th2细胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)表达增高,伴随T细胞的浸润 [23,24]  。目前许多研究工作证实此类疾病是Th1细胞介导的迟发性超敏反应。Maˉsutani K [25]  等发现ANCA阳性肾小球肾炎病人的外周血T细胞Th1/Th2比率明显高于正常组及其它类型肾小球疾病组,经皮质激素治疗后比率明显下降;同时采用RT-PCR发现此类病人肾组织高度表达IFN-γmRNA,而IL-4mRˉNA的表达则较弱,在有肾小管病变的病例中这种改变尤为显著,因此外周血和肾组织的免疫反应均以Th1细胞介导的细胞免疫为主。目前在许多动物实验中发现了IL-4、IL-10对新月体肾炎的治疗作用。Cook HT [26]  在IL-4治疗WK大鼠新月体肾炎方面的研究结果显示:在肾毒血清注射诱导肾炎前或诱导同时注射重组IL-4,能明显降低蛋白尿程度、使纤维素样坏死减轻、巨噬细胞浸润减少,肾小球疤痕形成和小管萎缩均减轻,肌酐清除率上升;而在肾炎诱导后给予IL-4也能观察到蛋白尿和纤维素样坏死的好转,但巨噬细胞浸润未减少,疗效明显下降。证实了IL-4早期治疗新月体肾炎的有效性,而巨噬细胞活性是否降低是决定疗效的关键。Kithing AR [27]  等在研究C57BL/6小鼠抗基底膜型新月体肾炎模型腹腔注射IL-4、IL-10的疗效中发现:单用重组IL-4、IL-10或联合使用IL-4、IL-10均可减少T细胞、巨噬细胞的浸润和纤维蛋白的沉积,单用IL-10或联用IL-4、IL-10可降低蛋白尿程度和新月体形成,而联合注射效果最佳。证明IL-4、IL-10通过选择性抑制TH1型免疫应答,延缓了新月体肾炎的进展。以上资料充分说明了IFN-γ等Th1类细胞因子对新月体肾炎的促进作用以及Th2类细胞因子对此类肾炎的保护作用。另有报道 [28]  给抗基底膜型新月体肾炎的BALB/a小鼠和SD大鼠IL-10则无明显效果,Huang XR [29]  报道用同一种抗体制备的抗肾小球基底膜肾炎C57BL/6和BALB/c小鼠,前者有Th1倾向性,肾小球中有显著的T细胞和巨噬细胞浸润,病变以细胞免疫所致;后者有Th2倾向性,肾小球中有大量的免疫球蛋白、补体和中性粒细胞浸润,以体液免疫所致,而应用IL-10治疗可能会加重与体液免疫有关的病变,是否可用来解释IL-10治疗某些新月体肾炎模型无效尚须探讨。

     2.4 Th1/Th2细胞因子与膜性肾病(MN) 膜性肾病在国外是成人原发性肾病综合征的主要病因,在国内发病率较低,以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的颗粒状的IgG和C 3 沉着伴基底膜弥漫增厚为特点,临床上常有大量蛋白尿。目前大多学者认为MN是Th2细胞免疫反应占优势的肾小球疾病,IL-4、IL-5、IL-10、IL-13合成增多 [12]  ,IL-2合成减少 [30]  。在Hirayama K等 [31]  在观察MN患者与正常人外周血Th细胞内Th1、Th2型细胞因子分泌水平时发现:给予刺激6h后MN的IL-2+/CD4+细胞明显低于正常组,此差异随着时间延长更为显著;而IL-10+/CD4+细胞在3h后明显高于正常人;两组间IFN-γ+/CD4+细胞、IL-4+/CD4+细胞无明显差异,因此可能IL-10抑制了迟发性超敏反应、激活B细胞、促进IgG尤其是IgG4的合成,导致MN的发病。Masutani K [32]  在近来的实验中发现MN病人外周血IL-4+细胞平均水平明显高于正常人,而IFN-γ/IL-4比率明显低于正常人,IL-4+细胞的比例与蛋白尿程度呈正相关。在继发性膜性肾病如乙型肝炎病毒相关性膜性肾病的病人中,有报道体外给予乙肝病毒核抗原后,IL-2、IFN-γ产生的下降水平较未合并膜性肾病的乙型肝炎病人更为显著,而IL-10产生水平则明显升高 [33]  。可见Th1/Th2免疫反应的失衡与膜性肾病的发生发展存在着必然的联系。
    2.5 Th1/Th2细胞因子与局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 部分肾小球及肾小球毛细血管袢的部分小叶的硬化性病变是FSGS的特征表现,目前关于FSGS的发病机理,多数认为是通过免疫细胞在肾小球和肾小管的浸润导致的细胞因子介导的免疫损伤。有学者发现FSGS病人的血浆IL-2水平升高,肾组织中Th1细胞因子表达增高,与病情活动性相关 [34,35]  。Futrakul N [36]  指出在病理类型为FSGS的肾病综合征的发病机理中,因为抗炎因子减弱引起的免疫平衡破坏占主导地位,通过实验检测前炎症因子TNF-α和抗炎因子IL-10发现TNF-α/IL-10比例明显增高。Choi YK [37]  等研究了IL-10对FSGS病理变化的影响:在FGS/Kist小鼠(由FSGS病变诱发的肾衰小鼠模型)模型建立的第6周,给予肾实质注射人重组IL-10后发现IL-10的表达持续20天以上,至第10周与对照组相比注射组小鼠的肾小球硬化程度减轻,蛋白尿程度亦下降,充分说明了IL-10能抑制肾小球硬化的进展,IL-10基因治疗可用以防治肾功能衰竭。但也有报道FSGS病人PBMC培养液中IFN-γ产生减少 [38]  ;肾小球及肾小管间质区IL-13mRNA表达水平较正常对照组增高,与肾小管间质区炎症细胞浸润及肾功能素损害程度、24h尿蛋白量、血肌酐浓度正相关,与肌酐清除率负相关 [4]  ;此外Beate等 [39]  发现IL-4转基因小鼠出现进展性的肾小球硬化和免疫球蛋白(Ig)沉积,给予此类小鼠IL-4中和抗体可预防肾病发生,给予甲基强的松龙出现较多的肾系膜胶原沉积及极少量的Ig沉积,当IL-4转基因小鼠与不能产生Ig的u链缺失小鼠杂交,Ig的沉积虽减少但仍有进展性的肾小球硬化,说明这种模型的肾小球硬化依赖于IL-4的表达。因为一种免疫反应往往同时需要Th1和Th2细胞的参与,所以在FSGS病变的发展中是某种细胞反应占优势还是共同参与值得探讨。

     2.6 Th1/Th2细胞因子与狼疮性肾炎(LN) 狼疮性肾炎是一种多克隆B细胞活化和病理性自身抗体过量产生引起的自身免疫性疾病。与正常人相比,系统性红斑狼疮(SLE)患者Th2细胞因子产生增多 [40]  ,从而能刺激B细胞 增殖和免疫分泌。LN患者60%~70%存在肾小管间质病变,张肇等 [4,41]  检测到LN患者血浆IL-13水平增加,外周血单个核细胞和肾小球、肾小管间质区IL-13mRNA表达量较正常组增高,肾小管间质区IL-13mRNA表达水平与肾小球及肾小管间质区活动指数正相关,与血C3浓度负相关,提示肾小管间质区IL-13mRNA表达量增高与狼疮活动相关。Murata H [42]  采用RT-PCR检测出LN病人肾组织内浸润的T细胞高表达IL-4、IL-10mRNA而未检测到IFN-γmRNA,说明肾组织内浸润的T细胞表现为Th2型功能。Ishida H [43]  报道抗IL-10抗体能延迟NZB/W鼠发病和蛋白尿出现,减轻肾小球肾炎,自身抗体产生减少;而IL-10可加速发病。因此以往研究报道LN多以Th2优势为主。但近年动物实验发现在狼疮发病机理中也有Th1细胞因子的参与。MRL-FAS狼疮鼠表现为免疫介导的肾小球肾炎及淋巴组织增生,Fan X [44]  采用RT-PCR技术检测到小鼠肾组织大量IFN-γmRNA的表达,而正常小鼠不表达或极低表达IFN-γmRNA,升高的IFN-γ可促进巨噬细胞和肾组织高表达MHCII类抗原,促进抗原提呈,加速肾病进展;NZB/WF1鼠可出现与人类SLE相类似的自身免疫性疾病,Ozmen L [45]  给予NZB/WF1鼠IFN-γ抑制物(可溶性IFN-γ受体或抗IFN-γ单克隆抗体)可使死亡率下降,而安慰剂组和给予IFN-γ组的死亡率分别达50%和78%。临床上发现依赖Th1细胞因子活化的单核巨噬细胞在LN病人肾组织中的浸润并未减少 [46]  。Chan RW等 [47]  发现活动性LN病人肾组织IL-2、IFN-γ表达量高于正常人及非活动性LN病人,且IFN-γ水平与狼疮疾病活动指数(SLEDAI)高度正相关,LN组与正常组肾组织IL-4的表达无明显差异,提示了活动性LN病人肾组织中的Th1细胞因子表达优势。Sugimoto K [48]  亦检测到活动性SLE患者外周血产生IGN-γ的CD4+T细胞增多,产生IL-4的CD4+T细胞明显减少,IFN-γ+T细胞/IL-4+T细胞的比例与SLEDAI正相关。Uhm WS等 [49]  关于Ⅵ型LN和V型LN的研究报道表明IFN-γ可通过上调系膜细胞CD40分子的表达,激活细胞免疫反应,尤其对Ⅳ型LN的进展具有促进作用。以上资料表明Th1和Th2细胞在LN病人中均被活化,但可能大多数细胞因子是由受累器官局部的细胞产生,因此由于主要受累器官的不同,Th1/Th2细胞因子的表达优势不同,而不同的细胞因子表达更与LN的临床表现、进展、预后密切相关 [50,51]  。

     3 展望

  Th1和Th2细胞因子在细胞因子网络中的相互作用、维持平衡在肾脏疾病发生发展中发挥重要作用,而Th1和Th2细胞因子的作用从某种程度上说是相互拮抗的,因此如何对于有Th1免疫反应优势的肾小球疾病可通过加强Th2型反应进行治疗。目前的动物实验研究充分显示了细胞因子对肾小球疾病的治疗意义,相信随着此方面研究的进一步深入,可通过分子生物学技术:如DNA重组、基因转染、转基因、基因敲除等技术,更充分发挥这些细胞因子在肾脏疾病临床应用中的价值。

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  作者单位:213003江苏省常州市第一人民医院肾内科 

  (收稿日期:2004-10-20) (编辑青 山)


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