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生存素在乳腺癌诊治作用中的研究进展

来源:中华实用医药杂志 作者:李兰芳 李凯 2005-8-3
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摘要: 【摘要】 生存素(survivin)是一种凋亡抑制因子,具有抑制凋亡和调节细胞增殖的双重作用。在乳腺癌组织中表达,而不表达于其周围的正常组织。根据这些特点生存素对乳腺癌的诊断和治疗以及预后的评估等均有一定的临床意义。关键词 生存素 乳腺癌 诊断 治疗 生存素是1997年发现的一个凋亡抑制因子,它具有抑制凋亡和......


  【摘要】 生存素(survivin)是一种凋亡抑制因子,具有抑制凋亡和调节细胞增殖的双重作用。在乳腺癌组织中表达,而不表达于其周围的正常组织。根据这些特点生存素对乳腺癌的诊断和治疗以及预后的评估等均有一定的临床意义。

  关键词 生存素 乳腺癌 诊断 治疗
     
   生存素是1997年发现的一个凋亡抑制因子,它具有抑制凋亡和调节细胞增殖的双重作用。因其在胚胎组织和大多数肿瘤组织中高表达,而在正常组织几乎不表达 [1]  而备受关注。近年来的研究显示生存素在乳腺癌诊断治疗中存在着很大的发展潜力。

  1 结构和功能

    生存素基因是凋亡蛋白抑制因子(IAP)家族中最小的成员,定位于人类17q 25  染色体,长度14.7kb,含有4个外显子和3个内含子,启动子位于基因的5’端,不含有TATA盒,但包含1个功能性CpG岛、多个SP1结合区、3个细胞周期依赖性元件和1个细胞周期基因同源性区域。结构上有一个保守位点34位氨基酸(Thr34),它能被细胞周期依赖性激酶Cdc2磷酸化,Thr34的磷酸化是维持生存素活化功能的必要条件 [2]  。野生型的生存素蛋白由142个氨基酸和N-末端一个单独的BIR(杆状病毒凋亡抑制因子重复序列)结构域构成 [3]  。

    生存素具有抑制凋亡和调节细胞增殖的双重功能 [4]  。细胞凋亡包括内源性和外源性两个途径,体外试验发现,过度表达的生存素同时参与这两个途径 [5]  ,并最终通过影响caspase-9的促凋亡功能而抑制细胞凋亡 [6]  。生存素基因对于正确执行有丝分裂过程是必须的,生存素基因的表达缺陷会导致有丝分裂过程中染色质分离错误,从而启动细胞周期中的自动检查机制,促发异常细胞的凋亡 [7]  。这两种功能如何协调进行,还有待于进一步的研究。

  2 在肿瘤组织的表达

    生存素的一个重要特征是在肿瘤组织与正常组织中的不同表达。生存素在胚胎中广泛表达,而在已分化的正常组织几乎不表达。成人表达生存素的细胞包括胸腺细胞 [3]  、CD34 + 骨髓干细胞 [8]  以及肠上皮细胞 [9]  。生存素在以下肿瘤中显示过度表达:肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、子宫平滑肌肉瘤、卵巢癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、神经胶质细胞瘤和恶性黑色素瘤 [10]  。生存素在来自同一肿瘤的正常组织几乎不表达。

  3 治疗肿瘤的途径

    生存素之所以用于肿瘤治疗的主要有两个原因,一是生存素在肿瘤组织与正常组织中的不同表达,二是生存素是维持肿瘤活性的必要条件。我们所预期的以生存素为基础的治疗是对正常组织毒性小同时又能有效消除肿瘤细胞的增殖活性的一种治疗方法。针对这一目的主要有以下途径:

  3.1 免疫应答 这种治疗途径依赖于产生针对含有生存素肿瘤细胞的抗原特异性免疫应答反应 [11]  。在体内体外试验中均可见到T细胞针对生存素而发生的细胞溶解反应。在乳腺癌、白血病和恶性黑色素瘤的患者也可产生HLA限制性抗生存素的细胞溶解反应 [12]  。Schmitz将树突状细胞与可溶性重组生存素蛋白共同孵育,有效地诱导了生存素特异性CD8 + CTL [13]  。这些资料均提示肿瘤特异性免疫应答可用于抗肿瘤疫苗,同时可有效地减少自身免疫反应的发生。

  3.2 分子拮抗 主要是通过阻断生存素来实现。反义核苷酸或抗敏剂的转染可明显下调mRNA的表达。在体内试验中,生存素表达的缺失可以激发caspase—依赖型肿瘤细胞发生凋亡,提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,同时通过影响有丝分裂而抑制肿瘤细胞的增殖 [14]  ,而不表达生存素的正常细胞不受影响。

    3.3 阻断活化 阻断生存素的活化可以导致细胞的凋亡,进来的研究显示可通过以下三种途径实现:(1)阻断二聚体的形成:生存素只有形成稳定的二聚体后才能与caspase-3或caspase-7结合产生抑制凋亡作用 [15]  。(2)导入突变体T34A:将Thr34用不能磷酸化的丙氨酸代替形成的人工突变体T34A导入肿瘤细胞后,可诱发肿瘤细胞的凋亡。(3)拮抗Cdc2对生存素的磷酸化作用:实验表明Cdc2无活性突变体可竞争性抑制Cdc2对Thr34的磷酸化 [2]  ,从而导致肿瘤细胞的凋亡。

    3.4 靶向治疗 生存素在肿瘤细胞内的表达与SP1依赖性的转录调控有关。生存素基因的SP1结合区被破坏后,G 2 -M期的转录活性可被明显抑制,引起肿瘤细胞内多种基因的异常表达 [16]  ,从而导致肿瘤细胞的凋亡。

    3.5 治疗进展 体外实验发现,全反式维甲酸(ATRA)和9-左旋维甲酸能显著下调乳腺癌细胞生存素蛋白的表达 [24]  ,故推测这两种药物对乳腺癌有一定的治疗作用。Flavopiridol(FP)为Cdc2激酶抑制剂,可间接抑制生存素的表达。Wittmann [25]  在试验中发现,FP对乳腺癌细胞的细胞周期及凋亡有一定的影响。经FP治疗后,乳腺癌细胞积累于细胞周期的G1阶段并被诱导凋亡。同时,使用FP后生存素mRNA和蛋白的水平有所下降。当FP与非紫杉类微管蛋白聚合药物epothilone(EPO)序贯使用时诱导乳腺癌细胞凋亡的作用更加明显。因此,FP,尤其是与EPO序贯应用时将是治疗乳腺癌的一种有效的药物。以生存素为基础的针对于其它治疗途径的药物还有待于进一步的研究或正在研究中,尚无肯定的结果。

  4 在乳腺癌诊治中的应用

    4.1 诊断价值 Nasu [17]  用荧光法测定通过多聚酶链反应(RT-PCR)取得的生存素mRNA在乳腺癌中的表达情况时,得出以下结论:在乳腺癌组织中的阳性表达率是90.2%(37/41),而在邻近的正常组织是23%(3/13),两者表达的差异与临床病理因素无关,因此生存素可作为诊断乳腺癌一个有效的标志物。Izawa [18]  对39例乳腺癌患者的肿瘤组织和其正常癌旁组织中c-erbB2、PLU-1和生存素的表达情况进行定量分析时的结果如下:c-erbB2、PLU-1和生存素的肿瘤阳性表达率分别是20.5%、7.7%和69.2%。另外,PLU-1阳性表达的患者生存素均为阴性表达。可见生存素是一种比目前临床上常用的c-erbB2和PLU-1更有诊断意义的乳腺癌标志物。同时由于PLU-1和生存素表达的独立性,二者联合使用更有助于乳腺癌的诊断。

    乳腺导管癌和小叶癌有着不同的肿瘤特征从而使患者有着不同的预后,除依靠二者的E-钙粘连素有不同的表达,目前对于这二者的鉴别诊断主要依靠组织学方法,Koˉrkola [19]  采用微排分析法对乳腺导管癌和小叶癌进行鉴别时发现,生存素是对于二者有鉴别意义的8种基因之一。可见生存素联合其它肿瘤标志物在乳腺癌的鉴别诊断中将发挥一定的作用。

    4.2 预后评估 O’Driscoll [20]  在对109例乳腺癌患者进行分析时发现,除bcl-2mRNA的阳性表达与良好的预后有关外,生存素及其两个突变体(survivin-deltaEx3和survivin-2B)等7个基因的mRNA表达情况与乳腺癌患者的预后情况无明显的联系。Kennedy [21]  将293例侵袭性乳腺癌患者纳入试验组,用生存素与两个多克隆抗体进行免疫反应,根据细胞核和(或)胞浆的染色情况对生存素蛋白的表达进行半定量的检测。结果如下:总体上60%阳性,其中31%仅有细胞核着色,13%仅有细胞浆着色,16%细胞核和细胞浆同时着色。对着色情况的分析显示:生存素的表达与患者的年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结情况及激素受体情况无关。而生存素在细胞核表达的患者明显地显示出较长的无病生存期及总生存期。因此,生存素mRNA表达与临床预后无明显的相关性,而生存素的核表达可作为评估乳腺癌患者预后的指标。

    4.3 指导临床 体外实验发现生存素在PANC-1细胞表达的强度是MIAPaCa-2的17倍,经过5Gy的X线照射后,前者的存活率是后者的6倍。而且亚致死放射量还可诱导生存素的表达,进而在致死剂量下抑制细胞的凋亡 [22]  。在对化疗药顺铂的研究中也有类似的结果 [23]  。上述结果提示在对生存素阳性的肿瘤患者进行治疗时,应该相对加大初始剂量。   

  5 问题和展望

    以生存素为基础的肿瘤治疗尚处于早期临床试验阶段,但初步的结果令人振奋 [26]  。作为乳腺癌诊断治疗的一个新亮点,生存素将越来越受到重视,并将不断发挥其潜能。

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  作者单位:300060天津市肿瘤医院肿瘤内科 

    (收稿日期:2004-08-30)

    (编辑黄 杰)


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