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穴状型和Keggin型聚氧钨酸盐结构特征和抗HIV-1、抗癌活性

来源:中华实用医药杂志 作者:林曦 2005-8-3
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摘要: 【摘要】 目的 综述无机穴状化合物(NH 4 )18[NaSb 9 W 21 O 86 ]18- ,和Keggin型聚氧钨酸盐作为抗人类免疫缺陷病毒-1和抗癌药物的研究进展。 关键词 多金属氧酸盐 无机穴状聚锑钨氧酸盐 Keggin型聚钨氧酸盐 人类免疫缺陷病毒1 抗病毒活性 抗癌活性 Characterization,anti-human immunodeficiency virus and......


       【摘要】 目的 综述无机穴状化合物(NH 4 )18[NaSb 9 W 21  O 86  ]18- ,和Keggin型聚氧钨酸盐作为抗人类免疫缺陷病毒-1和抗癌药物的研究进展。方法 综述构效关系的研究与进展。结果与结论 展示无机穴状化合物和Keggin型聚氧钨酸盐在医药方面的应用前景。

     关键词 多金属氧酸盐 无机穴状聚锑钨氧酸盐 Keggin型聚钨氧酸盐 人类免疫缺陷病毒1 抗病毒活性 抗癌活性 

      Characterization,anti-human immunodeficiency virus and anticancer  activities of inorganic cryptate and Keggin-tpye polyoxotungstate anions  

  Lin Xi

      College of Chemistry and Materials Science,Fujian Normal University,Fuzhou350007.

      【Abstract】 Objective To address the development of the inorganic cryptate(NH 4 ) 18 [NaSb 9 W 21  O 86  ] 18-  (HPA-23)and Keggin-type polyoxotugstate as against HIV-1and anticancer agents.Methods The review on the researches and developments of structure-activity relationships.Results&Conclusion It has been shown,prospect in medicine for inorganic cryptate and Keggin-type polyoxotungstate anions.

    Key words polyoxemetalate inorganic crytate HPA-23 Keggin-type polyoxotugstate human immunodeˉficiency virus type antiviral activity anticancer activity  

  杀灭引起爱滋病(AIDS)的人体免疫缺陷病毒(HIV)是摆在我们在面前的一大难题,药物化学家正致力于设计阻断HIV关键酶的药物,从而使感染停止。在不少国家恶性肿瘤已居死亡原因的首位,在我国居第二位。化学家试着建议或发明新的能杀死癌细胞而不伤害正常细胞的化合物,这是一场艰苦的挑战,但已经制造一些有效的药物,开发能改变癌细胞行为的药物,使它活动趋于正常,已经有不少好的苗头,但是如果缺少化学家、生物化学家和生物学家的共同努力,这个问题是无法解决的[1]。

     多金属氧酸盐由于其极性、氧化还原性、表面电荷分布、形状和酸度影响着对生物靶分子识别,引起了药物学家的关注,这一类经济、有效抗病毒、抗癌水溶性药物,有很好的开发前景,急待从分子和细胞水平上阐明药物作用机制,本文仅就Keggin和穴状两种类型多金属氧酸盐在医药方面研究进展,给合我们的研究作一回顾性综述。

  1 HIV的致病机制

  [2]HIV由病毒核心和外膜组成。外膜上镶嵌有病毒编码的蛋白质。包括与HIV侵入宿主细胞有关的糖蛋白gp120 和gp41蛋白。不论是细胞面对向它进攻的致病因子作出应答,它不只是一种靶分子,要把细胞当作多靶系统来研究。已经知道在病毒与受体作用过程中,病毒表面分子和受体分子都会发生构象的变化以适应两者结合的需要。HIV主要侵犯宿主的CD4 ˇ T细胞表达CD4的单核———吞噬细胞,即与CD4受体结合发生构象变化,再与表达在靶细胞表面的趋化因子受体CXCR4和CCR5结合,该两种受体发挥共受体任用,再由gp41插入细胞膜,使病毒包膜与宿主细胞膜融合,病毒得以侵入细胞。阐明病毒———细胞相互作用的关键步骤中关键点,是寻找抗病毒药物的基础。W.A.Hendrideson得到了HIV-Ⅰ病毒进攻T细胞gp120蛋白的晶体结构[3],证实蛋白的表面被糖分子覆盖,蛋白表面CD4受体结合、结合部分的蛋白含有可变的结构,因此不易被免疫系统识别,使免疫系统无法接近蛋白。

  2 细胞癌变

     由于分子生物学理论重大进展,对癌本质认识也进了一大步。第一,可以肯定,绝大多数肿瘤是由机体细胞而来,不是外来的。癌基因的异常表达和激活是细胞癌变的分子生物学基础。多数学者都认为癌变初期,即已有了一系列基因的改变。如原癌基因的突变、重排、扩增;抑癌基因的丢失、失活。第二,在肿瘤的形成过程中,内外因都很重要,而且需要很长时间才能形成。化学致癌剂或物理辐射等可致某些原因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活,由此诱发肿瘤并表达新抗原;多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。自发性肿瘤是迄今未阐明其发生机制的肿瘤,其表达的抗原大部分可能为突变基因的产物[4]。

     不论是什么原因产生的癌变,从分子、细胞水平上观察癌细胞都有以下几种表现:(1)癌细胞膜功能异常,细胞表面负电荷增加;(2)癌细胞生化代谢异常,细胞内DNA、RNA、蛋白质的合成代谢非常旺盛,而分解代谢减弱,因而DNA含量较正常细胞高;糖代谢突出表现为有氧酵解增强和戊糖旁路活跃,因而癌细胞内氧含量不足,氧化力差;(3)癌细胞分化不完全,其生长较正常细胞快得多,而对DNA损伤的修复能力远不及正常细胞完善。以上几点作为高选择性抗癌药物分子设计的基础。

     3 穴状型和Keggin型聚氧钨酸阴离子的结构描述

     上世纪80年代核酶(ribozyme)(具有催化能力的RNA分子)的发现打破了“酶一定是蛋白质”的传统观念,HIV的RNA病毒就存在着以RNA为模板合成DNA逆转录现象,新功能的RNA不断涌现,并用于抗HIV病毒、防癌抗癌研究,这都是结构生物学的功劳[5]。

     为了在分子和细胞水平阐明聚氧金属酸阴离子抗癌抗病毒的药理作用,根据结构分析结果,这对两类杂多阴离子作如下描述。

     1976年,Weiss及其同事所报道穴状型HPA-23结构[6]指出,其中心为Na + 具有C 3h  对称性阴离子,Na + 通过六个配位点与三个由3个锑、7人钨和氧组成氧化物簇键联,Na + 也可代以碱金属或其它金属离子,穴状型阴离子还可与各种反离子或有机基团构成各种可供筛选的药物(见表1)。 图1 Atom notation(“ball-and-stick”)drawing of HPA-23,[NaSb 9 W 21  O 86  ]18-

     Keggin结构是1934年Keggin通过x-射线衍射分析十二钨磷多酸结构[7]后提出的,被后来的如:α-Ba 2 SiW 12  O 40  ·16H 2 O [8]等许多杂多化合物结构测定所证实,Keggin结构属于正四面体对称构型(Td),它由4个M 3 O 13  三核金属簇组成,每个M 3 O 13  簇中含有3个以边共用相联接的MO 6 八面体,12个MO 6 八面体围绕一个中心四面体。

     Td对称性的α-SiW 12  O 40 4-  去除W=O 4+  单元,成单缺位α-SiW 11  O 29 8-  ,这时留出空位可供半径<90pm,d区和p区金属离子填入,我们已成功地进行Sn 4+  、Cr 3+  、CO 2+  填空位的合成,获得K 8 [SiCrW 11  O 39  H 2 O]·10H 2 O、K 5 SiSnW 11  O 39 (OH)·17H 2 O晶体[9]与α、β、-型结构不同的新型单晶K 4 [H 3+x  SiCo  x W 12-x  O 40  ]·16H 2 O(x=0.75)(另文发表)丰富了可供筛选的抗病毒、抗癌药物来源,在缺位杂多化合物表面引入适当的有机基团,增大了识别靶大分子的特性,具有很好抗病毒和抗肿瘤活性[10]。

     4 杂多酸化合物药物分子抗HIV病毒与抗癌模式

     4.1 抗HIV模式

  杂多酸化合物抗病毒性不仅与其结构类型、组成、大小、电荷有关,而且还与病毒科属和种类,相同的种类还与受体的细胞谱系有关,表1中列出穴状和Keggin及缺位Keggin型金属氧酸盐及其衍生物,在细胞培养中抗病毒活性。新药设计要求从空间结构上了解这些靶分子,结构生物学提供的这些靶分子的三维空间大大推动了新药研究。1993年Science杂志上发表的蛋白酶晶体结构表明[10],该蛋白酶是一个具有C 2 对称轴的对称分子,它 与抑制剂形成复合物对有水分子参与。同时也使人们了解到与此酶相应的“活性口袋”中氨基酸残基形成氢键位置与距离,这给药物合理设计提供了条件。

     图2(略) The structure of theα-SiW 11  O 39 8-  anion and its structural relation to theα-SiW 12  O 40 4-  anion

     POM对HIV及其他病毒作用是依多种模式进行的:大部分是抑制病毒反转录酶(RT)、反转录病毒酶或表面病毒蛋白(如HIV的gp120),实施时必须尽快阻止病毒复制。多金属氧酸盐还对不同的RNA病毒产生抑制,因为POM改变了受体细胞与病毒吸附表面的电荷;1975年Chermann等用HPA-23作用于MLSV(murineleukemia sarcona virus)的RNA决定DNA聚合酶,表明抑制这种酶是聚合作用的关健一步。Herve等认为非人类反转录病毒受到某些POM抑制,是化合物与RNA模板健合(非共价键)封闭了反转录酶(RT)[6]。POM,[SiW 11  O 39  ] 8-  、HPA-23、[SiW 12  O 40  ]可以阻挡病毒与受体细胞CD4 + 细胞融合,是由于药物与表面蛋白相互作用的结果,[SiW 11  O 39  ] 8-  通过Si-O链接抑制HIV、RT的细胞DNA聚合酶活性更高[6]。

     4.2 抗癌模式

  已知各类抗癌药物在生物体内的靶分子主要是核酸或蛋白质(包括酶),据此可将抗癌药物分为两类:核酸结合型药物和蛋白质(酶)结合型药物。顺铂、金属有机锡及金属茂类化合物属于此类。已知Anderson型多酸[XZ 5 O 24  ] 8-  一些化合物和平面型Lindgvist多酸药物[XMO 40  ]n-  有抗癌活性,药物作用机理,特别是在微观层次上从对基因异常表达和激活的干扰研究还很少,目前公认的T Yamase关于多酸药物抗肿瘤氧化还原反应机制 [12~13],HPA-23对小鼠MLSV引起的白血病有较高的治疗指数 [14],其机制与抑制病毒机制相似。我们通过动物实验发现,α-SiW 11  O 39 8-  单缺位阴离子也有抗肿瘤活性,α-K 6 [SiW 11  O 39  ]·13H 2 O对小鼠S 180  实体瘤抑瘤率≥42.38%,荷瘤小鼠最大生命延长率≥36.94%,对小鼠淋巴细胞白血病P 388  生命延长率为37.5%。根据已有资料推测抗癌机制:在生理pH下比较稳定的缺位阴离子与异常表达的DNA聚合酶识别,或对酶中金属离子的争夺;生物体癌细胞增殖过程所造成酸性,可能被SiW 11  O 39 8-  借合成一元酸、二元酸[15]。其他杂多阴离子相似与癌细胞酶或蛋白质形成氢键 [16],而达到肿瘤核酸靶位,更进一步的实验研究正在进行中。 

  注:Various abbreviations are used throughout the text and tables.

    CD4:T-helper membrane molectul that recogniszes classⅡMHC molecule.EC 50  :effective concentration;concentration wihch suppresses virus by50%.gp120:glycoprotein120(a120Kdalton HIV protein).gp41:glycoprotein41(a120Kdalton HIV protein).HIV-1RT:HIV type1reverse transcriptase.HIV-1P:HIV type1protease. IC50:inhibitory concentration;concentration where cellular toxicity is50%. MT-4:Human T-cell leuxemia isolated from patients with adult T-cel leukemia,HIV-transformed.PBMC:peripherql blood mononuclear cells

  5 药物动力学研究和毒性

    从细胞、分子水平上研究药物作用机理,首先通过药物特定组织或器官的作用,药物动力学研究应采用形态、生物化学、电子学、谱学等多种方法相结合。POM穿透细胞膜进入细胞内,再进入生物的各特定组织中。其中研究比较多的是HPA-23,在光学显微镜下,发现六方晶胞沉淀在细胞液中,从形态学看,是HPA-23晶体,用x-ray萤光测出,肾的管状细胞液、胸腺、骨髓、脾中W/Sb比例是一样的,还在于巨噬细胞中,但在核中没有发现。1982年Bruntiff博士[6]用 185  W标记HPA-23,发现注射24h后,HPA-23在血液中的浓度下降,但在肝、肾、脾和脑中浓度增加。低浓度时,只在尿液中检查 185  W,然而注射成倍剂量HPA-23导致了肝、肾和脑中积累,一旦给药停止,很快从肝和肾清除,但不能在脑和脾中清除,但灌胃没有观 察到上述现象。1989年[17],我们给体重25~30g的小鼠注射HPA-23,每天注射剂量3mg,在形态学上观察,心、肺、肝、肾、脾肠等器官,均未发现明显变化;体重2~3kg家兔,每天以30mg/kg体重剂量,耳缘静脉注射HPA-23一次,连续给药10d,停药一天,描记心电图,与给药前无明显变化,而心率略有减慢,但无明显差异;给药前后的家兔肝功检测,总蛋白、白蛋白、球蛋白有谷—草转氨酶(GOT)等均未见明显改变,而谷—丙转氨酸(GPT)略有升高,对肝组织仅有轻度损伤作用。在实验条件下,其毒性不大。对于有抗癌活性的11-硅钨酸钾盐,考察对家兔血象和血清影响,比较给药前的血象变化,家兔的血红蛋白数和白细胞总数差异均有极显著性,血小板数差异有显著性,而红细胞数差异无显著性。比较给药前后白细胞分类计数结果,中性细胞、淋巴细胞和大单核细胞差异均有极显著性,但酸性、碱性淋巴细胞差异无显著性。比较给药前后家兔血清蛋白的醋酸纤维薄膜电泳分析结果,发现白蛋白含量和α 1 、α 2 、β及球蛋白含量差异均无显著性。11-硅钨杂多酸钾盐毒性比HPA-23低,以一定剂量对家兔静脉注射后对血象有一定的影响,但从药理和临床意义上讲,基本上处于正常值值范围[18]。

    克服HPA-23对脑和骨髓的不可逆损伤,用竞争性无毒蛋白分子粘接剂,可增加口服的可接受性。

     6 总结

  病毒对细胞受体的识别过程,从本质上讲是病毒蛋白识别受体生物大分子的超分子力作用,阐明了HIV-1对受体的作用过程,我们知道POM是抑制HIVgp120键合,进尔干扰与CD4的结合,阻断了HIV在细胞表面的吸附与感染淋巴的融合,抑制HIV-1RT,同时抑制HIV-1P,要使体外试验的结果用于体内,与HIV蛋白酸酶抑制剂(如Saquinavir[19])配合使用,使多金属氧酸盐发挥效用。

     现在我们目标要阐明多金属氧酸盐空间结构和电子结构,与生物靶分子超分子识别的关系,弄清在体内的行为,设计出性能更好的药物。不断累积新的POM抗癌活性数据,阐述构效关系,开发顺铂之后,更有效、有较大市场前景的多金属氧酸盐抗癌药物。

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    (收稿日期:2004-07-20)

  (编辑海 天)

  作者单位:350007福建师范大学化学与材料学院


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