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替罗非班在冠状动脉支架植入术中应用的安全性及耐受性评价

来源:中华实用医药杂志 作者:陈珏 乔树宾 吴元 陈纪林 杨跃进 秦学文 姚民 2005-8-3
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摘要: 【摘要】 目的 评价替罗非班在冠心病患者支架植入术中与肝素和阿司匹林合用的安全性和耐受性。 方法 随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心协作研究,国内共入选30例冠心病需植入支架的患者,随机进入安慰剂和替罗非班组。 结果 替罗非班组患者18例,安慰剂组12例。替罗非班组患者中不稳定型心绞痛7例(38。...


  【摘要】 目的  评价替罗非班在冠心病患者支架植入术中与肝素和阿司匹林合用的安全性和耐受性。 方法  随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心协作研究,国内共入选30例冠心病需植入支架的患者,随机进入安慰剂和替罗非班组。 结果  替罗非班组患者18例,安慰剂组12例。替罗非班组患者中不稳定型心绞痛7例(38.9%),稳定型心绞痛9例(50%),急性心肌梗死2例(11%)。安慰剂组不稳定型心绞痛6例(50.0%),稳定型心绞痛2例(16.7%),急性心肌梗死3例(25.0%)。替罗非班组共植入支架21只,安慰剂组植入支架12只。两组手术全部成功,患者血红蛋白、血球压积、血小板计数在用药前后比较无明显变化,两组间比较差异无显著性(P>0.05)。替罗非班组出现过敏反应1例,未停药;两组均无出血并发症发生,替罗非班组有1例穿刺部位止血时间延长,但未发生血肿。两组30天随访时均无心肌梗死、CABG、再次PTCA和死亡等终点事件发生。 结论  替罗非班在国人中用于PTCA及支架术是安全的,耐受性良好,无严重并发症发生,与阿司匹林和肝素、噻氯匹啶合用未增加出血并发症。
    
  关键词  替罗非班 冠状动脉支架 安全性和耐受性
     
  The evaluation of safety and tolerability of tirofiban in application of intracoronary stent placement
     
  Chen Yu,Qiao Shubin,Wu Yuan,et al.
   
  Diagnosis and Therapy Center of Coronary Artery Disease,Fuwai Cardiovascular Disease Hospital,Beijing100037.
   
  【Abstract】 Objective To evaluate the safety sand tolerability of tirofiban together with aspirin and heparin applied in patients who are undergoing intracoronary stent placement.Methods This is a multicenter randomized,controlled,double-blind trial towards30patients with coronary artery disease on a domestic study.Results There were18cases in tirofiban group and12cases in controlled group.There were7cases with unstable angina and9cases with stable angina and2cases with AMI in tirofiban group;6cases with unstable angina and2cases with stable angina and3cases with AMI in controlled group.Six cases have OMI history in tirofiban group and3cases in controlled group.21stents were placed in coronary artery in tirofiban group and12stents were placed in controlled group.All pa-tients in two groups have no change about RBC and platelet acount before and after using study drug.There is no sta-tistical significance between two groups.One patient got skin allergy in tirofiban group.Patients in two groups didn't experience bleeding adverse events.There were no end points such as MI,CABG repeat PTCA or death in two groups.Conclusion Tirofiban was safe and tolerable in Chinese patients during PTCA and stent procendure,the bleedingwas no increased when tirofiban is applied with heparin and aspirin and ticilide.
   
  Key words tirofiban coronary stent safety and tolerability
      
  替罗非班(tirofiban)是一种非肽类血小板受体拮抗剂,通过阻止血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体,特异性的抑制血小板功能,从而有效地预防因冠状动脉血栓形成所致的急性心肌缺血事件。国内有30例冠心病患者参加了在冠状动脉支架植入术中应用替罗非班的安全性和耐受性评价的国际多中心临床研究(A Multicenter Study to E-valuated the Safety and Tolerability of Tirofiban in Patients Under-going Intracoronary Stent Placement),本文对国内参与该试验的30例患者的资料进行总结分析。

  1 试验设计和方法
    
  1.1 试验设计
   
  1.1.1 本试验为随机双盲、安慰剂对照的国际多中心协作研究,全球共入选病例894例,其中替罗非班536例,安慰剂358例,替罗非班与安慰剂比例为3∶2,试验结束后揭盲。我国自1998年12月~1999年3月共完成30例,选择需行PTCA及支架植入的冠心病患者,随机进入替罗非班组或安慰剂。
   
  1.1.2 试验目的 评价替罗非班(同时使用肝素和阿司匹林以及选择性使用噻氯匹定)对经皮冠状动脉支架植入患者的安全性和耐受性。同时评价替罗非班治疗对患者出血(TIMI标准)和不良心血管事件发生率的影响。
   
  1.1.3 病例入选标准 (1)年龄<85岁的冠心病患者;(2)已决定施行经皮冠状动脉腔内成形术及支架植入术者;(3)获患者知情同意书。
   
  1.1.4 主要排除标准 (1)24h内接受过溶栓治疗者;(2)有治疗禁忌证或可能增加出血机会者:近1年内出血史或活动性出血,明确的凝血异常,或血小板减少的病史;持续性收缩压>180mmHg或舒张压>105mmHg者,或收缩压<95mmHg;主动脉夹层;出血性脑血管病变;近期外科手术或外伤;近期活动性消化性溃疡;(3)严重的心肝肾肺功能不全;(4)严重的其它心脏病;(5)严重的试验室检查异常:Cr>2.5mg/dl,Hb<11g/dl或血球压积<34%;或血小板计数<120000/mm 3 。
   
  1.1.5 安全性评价 指标包括出血(TIMI标准)、需要输全血或血小板、自发报告的临床不良事件、实验室检查改变(血细胞和血小板计数、CK和CK-MB等)。
   
  1.1.6 终点定义 患者入组后至30天内出现的不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再次PTCA或CABG作为终点。

  1.1.7 数据统计分析 均数用ˉx±s表示,计量资料间的比较采用t检验;计数资料间的比较采用χ 2 检验,P<0.05为差异有显著性。

  1.2 试验步骤
   
  1.2.1 入组前24h内化验血、尿常规、血小板计数、生化全项、凝血酶原时间及活动度、aPTT等。描记12导联心电图,了解既往病史及全身体格检查。
   
  1.2.2 随机方法 PTCA术中引导钢丝穿过狭窄病变处时 患者按随机号码顺序入组。
   
  1.2.3 PTCA采用经股动脉或桡动脉途径,非离子型造影剂。鞘管在支架术后检测aPTT<60s时拔除。
   
  1.2.4 用药方法 PTCA术中在引导钢丝穿过狭窄病变处时开始注射替罗非班或安慰剂,负荷量10μg/kg,3min内静脉注入,之后以0.15μg/(kg·min)持续静脉泵入,维持36h。手术前口服阿司匹林0.3g,术中常规于鞘管插入动脉后应用肝素90mg,支架植入术后口服抵克力得250mg bid2周,之后改为250mg qd2周,并继续口服阿司匹林100~300mg。

  1.2.5 支架植入后分别于6h、24h、40h或出院时化验血红蛋白、血小板及血球压积,停药后描记ECG。
   
  1.2.6 手术后第30天时电话随访患者有无终点事件发生(心肌梗死、死亡、CABG或再次PTCA)。
   
  1.2.7 不良反应监测 在整个用药过程中严密观察有无不良反应发生,特别注意观察出血并发症。研究者应判定每一个不良反应与药物的相关性。
   
  1.2.8 药品及安慰剂由默沙东公司提供。

  2 试验结果
    
  本试验30例患者中进入替罗非班组18例,其中男16例,女2例,平均年龄53.2±7.3岁(41~75岁),安慰剂组为12例,男9例,女3例,平均年龄54.7±8.3岁(39~66岁)。
   
  2.1 两组临床情况的对比 见表1。
    
  表1 两组临床情况对比资料(略)
    
  两组患者在年龄性别不稳定型心绞痛、AMI、OMI、高胆固醇血症、糖尿病等方面差异无显著性,而在稳定型心绞痛、吸烟、高血病等方面差异有显著性。
   
  2.2 冠状动脉病变情况 病变累计冠状动脉支数:单支病变在替罗非班组11例(61.1%),安慰剂组6例(50%);双支及三支病变替罗非班组7例(38.9%),安慰剂组5例(41.7%)。组间比较差异无显著性。
   
  替罗非班组共植入支架21只,安慰剂组共植入支架12只。两组患者全部成功施行了PTCA及支架置植入术。
    
  2.3 终点事件 两组患者在应用研究药物期间及30天随访时均无心肌梗死、CABG、再次PTCA、死亡等终点事件发生。
   
  2.4 不良反应 替罗非班组发生皮肤过敏反应1例,表现为全身散在的荨麻疹,经静点氢化考地松后皮疹消失,未中断试验。两组患者均无头痛、恶心、眩晕等副反应;皮肤粘膜无出血,穿刺部位无出血及血肿等并发症发生;替罗非班组有1例穿刺部位止血时间延长,但未形成血肿。
   
  2.5 实验室检查 用药前后血红蛋白、血小板计数两组均无明显变化,P>0.05。组间比较差异无显著性,P>0.05。 两组患者上述指标的变化情况见表2。

  表2 两组用药前后血红蛋白、血小板计数情况 (略)
   
  3 讨论
    
  替罗非班是一种短效、快速、可逆的静脉用血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂,通过阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合,阻断血小板的交联,进而抑制血小板聚集。在对替罗非班的三个大型、随机、双盲、主动对照(PRISM,PRISM-PLUS和RESTORE) [1~4] 临床试验中,通过7288名患者的临床试验证明了替罗非班同时合用肝素和阿司匹林,对不稳定型心绞痛和(或)非Q波心肌梗死和施行PTCA的患者具有良好的疗效,心血管事件发生率明显下降。RESTORE [3,4] 研究评价了在PTCA过程中使用替罗非班的安全性和疗效,与安慰剂组比较,以死亡、心肌梗死和再次需要进行靶血管再通过治疗为联合试验终点的发生率在术后2天时下降38%,7天时下降27%(P值均<0.05),在30天时也有下降。同时验证了替罗非班与肝素和阿司匹林合用具有良好的安全性和耐受性 [3,4] 。本研究的主要目的是在国人中评价冠状动脉支架植入术中应用替罗非班的安全性和耐受性,国内仅观察30例,由于例数少,不能显示其预防PTCA及支架术后急性缺血事件的效果,但可以表明替罗非班作为一种强效血小板抑制剂,在PTCA和支架植入术中与肝素和阿司匹林合用,术后同时应用噻氯匹啶是安全的,且耐受性良好。根据Ⅱ、Ⅲ期临床试验的资料报道 [1~4] ,应用替罗非班治疗中最常见的临床不良反应有头痛、呕吐、眩晕等,实验室不良反应多为血小板计数减少、尿中红细胞增多、大便潜血阳性。而最主要的不良反应为出血并发症,多见为导管穿刺部位出血和血肿以及皮肤粘膜轻度出血,大出血及危及生命的出血很少见,需要输血的情况也很少发生。本研究中应用替罗非班患者无1例出现上述不良反应。
   
  替罗非班组患者中1例血红蛋白有轻度下降,血小板轻度下降两组均有发生,但用药前后及组间比较无明显差异。可能与PTCA术后输液较多,血液被稀释有关。
   
  本研究表明在国人中于PTCA及支架植入术时应用替罗非班与阿司匹林、肝素和噻氯吡啶合用是安全的,耐受性良好,无严重出血并发症发生。
    
  参考文献
    
  1 PRISM-PLUS Study Investigators.Inhibition of the Platelet Glycopro-teinⅡb/Ⅲa Receptor with Tirofiban in Unstable Angina and Non-Q-Wave Myocardial Infarction.the N Engl J Med,1998,338:1488-1497.
   
  2 PRISM-PLUS Study Investigators.A Comparison of Aspirin plus Tirofiban with Aspirin plus Heparin for Unstable Angina.the N Engl J Med,1998,338:1498-1505.
   
  3 Gibson CU,Goel M,Cohen DJ,et al.Six month angiographic and clini-cal follow-up patients prospectively randomised to receive either tirofiban or placebo during angioplasty in the RESTORE tiral.J Am Coll Cardiol,1998,32:28-34.
   
  4 Restore Investigators.Effects of Platelet GlycoproteinⅡb/Ⅲa Blockade with Tirofiban on Address Cardiac Events in Patients with Unstable Angina or Acute Myocardial Infarction Undergoing Coronary Angioplas-ty.Cir,1997,96:1445-1453.
   
  (编辑日 强)

  作者单位:100037中国医学科学院协和医科大学阜外心血管病医院阜外心血管病研究所冠心病诊治中心


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