当前位置:首页 > 合作平台 > 在线期刊 > 中华实用医药杂志 > 2004年第4卷第16期 > 综述 > β-CD药用包合物制备技术

β-CD药用包合物制备技术

来源:INTERNET 作者:曹双全 2005-8-3
336*280 ads

摘要: β-CD(β-环糊精)是一种新型辅料,近年在医药、食品、化妆品、农业及其它工业中得到广泛应用。β-CD包合物能提高药物稳定性,增加难溶性药物的溶解度和生物利用度,减少药物副作用等。已被日本、美国等政府批准使用,我国自20世纪80年代以来,对β-CD在医药制剂中的应用做了大量研究,β-CD包合技术的应用推动了药物新......


   β-CD(β-环糊精)是一种新型辅料,近年在医药、食品、化妆品、农业及其它工业中得到广泛应用。β-CD包合物能提高药物稳定性,增加难溶性药物的溶解度和生物利用度,减少药物副作用等。已被日本、美国等政府批准使用,我国自20世纪80年代以来,对β-CD在医药制剂中的应用做了大量研究,β-CD包合技术的应用推动了药物新制剂、新剂型的创新与发展。本文结合制剂工作实践体会,就β-CD及药物-β-CD包合物的相关知识、包合物的制备技术和影响包合工艺的因素进行综述。

  1 β-CD的结构
   
  淀粉经水解可得到多个葡萄糖分子以α-1,4糖苷键相连的链状化合物,为直链糊精(通称糊精)。淀粉经葡萄糖转移酶作用,产生的糊精两端的葡萄糖分子以α-1,4糖苷键相连,形成立体的闭合的中空筒状结构,成为环糊精(CD)。由于立体阻碍作用,CD分子多由6~12个葡萄糖残基环合而成,常见的CD为α-CD,β-CD,γ-CD三种类型,目前国内应用的仅为β-CD。β-CD空间构型为上宽下窄中空的环筒状,分子中的伯羟基(6-OH)位于环筒窄边处,仲羟基(2-、3-OH)位于宽边处 [1]  。环筒外部分布的这些羟基为亲水性,内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水亲油性空腔。由于这种特殊结构,β-CD作为主体,能将大小和形状适合的疏水性药物分子或官能团作为客体分子嵌入其筒状空腔中而形成一种单分子包合物,所以也称其为“分子微囊”或“超微囊”。

  2 β-CD的性质
     
  β-CD具有稳定的晶体结构。熔点介于240~250℃,β-CD有7个葡萄糖残基单位,筒状空腔内径0.6~0.65nm,较利于包合,且25℃时水溶解度低,仅为1.85%(w/v) [1]  。β-CD为白色结晶性粉末,对强酸较不稳定,对碱、热和机械作用都相当稳定。

  3 β-CD包合原理
   
  由于β-CD独特的环状中空超微结构类似微囊,故又称其为β-CD分子微囊 [2]  ,对药物呈现单分子水平包合。处于包合物外层的β-CD称为主分子,被包合在主分子之内的小分子药物为客分子。由于β-CD是由7个葡萄糖残基以2-1,4-糖苷键连接为环形筒状结构,其羟基分布在筒的两端并在外部,糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内,β-CD的两端和外部,为亲水性,而筒的内部为疏水性,主、客体分子间以范德华力将药物嵌入β-CD环状空腔中,形成超微囊状包合物。
   
  4 β-CD包合物的性质
   
  β-CD主体分子的环形筒状空腔内径与被包合的药物客体分子尺寸大小相当时,可形成稳定的包合物。主、客体分子之间不发生化学反应,不存在化学键的作用。包合物的形成主要取决于主体分子与客体分子两者的立体结构和两者的极性,包合作用主要是一种物理过程。包合物的稳定性依赖于主、客体分子间的范德华力强弱,客体分子全部或部分嵌入β-CD分子空腔内,且不影响β-CD的分子骨架 [3]  。包合物在水中溶解时,整个包合物被水分子包围并溶剂化,此时包合物的形式仍然十分稳定。利用β-CD包合物的性质,可以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率,提高生物利用度,增加药物的稳定性,降低药物的毒副作用及不良刺激,改善剂型等。

  5 β-CD包合物的特点
   
  5.1 性质稳定 β-CD与药物包合是一种物理过程,不发生化学反应,使药物仍保持原有性质和作用;制备为包合物后,在一定程度上切断了药物分子与周围环境的接触,避免受光、氧以及水解条件的影响,提高药物的稳定性,并能减少挥发性药物的逸失,延长药效和保质期。
   
  5.2 易于吸收 β-CD包合物具有超微结构,呈分子状存在,在制剂中分散效果好,故应用后药物更易于吸收。而β-CD为碳水化合物,进入机体后断链开环成直链低聚糖,能被人体吸收利用,参与代谢,且无蓄积作用,无毒 [1]  。
   
  5.3 缓解作用 药物嵌入β-CD筒状空腔内,形成超微粒分散物,因而释药缓慢,提高了药物的生物利用度,同时降低不良反应的发生。
   
  5.4 改变药物形态 许多液态药物经β-CD包合后形成的包合物为粉末状,改变了药物的存在形式。从而可改变原有剂型,拓宽了药物制剂的研究开发渠道,获得更稳定,应用更方便,疗效更好的药物制剂。

  6 β-CD对药物的要求
   
  大多数包合物中β-CD与药物为1∶1摩尔比形成稳定的单分子结构,β-CD空腔内呈疏水性,使疏水性药物分子易被包合,非解离型比解离型客体分子易被包合,所以无机物大多不能用β-CD包合。
     
  由于β-CD环形筒状空腔内径仅0.6~0.65mm,一般只有小分子有机药物可以包合在β-CD分子空腔内,这些被包合的有机物应符合下列条件之一:药物分子的原子数大于5;药物分子中如有稠环,稠环数应小于5;药物的相对分子质量在100~400之间;水中溶解度小于10g/L;熔点低于250℃ [4]  。
   
  7 β-CD包合物的制备方法
     
  β-CD包合物的制备过程一般为包合前预处理、包合、包合后处理三部分,根据包合方法不同则各有异同。应依主客分子的性质选择适宜的制备方法。
   
  7.1 饱和水溶液法 亦称为重结晶法或沉淀法。方法为先将β-CD制成饱和水溶液,再加入客分子药物,对于难溶或水不溶性药物,可先溶于少量有机溶剂;然后注入β-CD饱和水溶液,搅拌,直到成为包合物沉淀,经静置或冷藏、浓缩、加沉淀剂等使包合物充分析出,过滤、洗涤、干燥得包合物。
   
  7.2 固相包合法 即β-CD与药物按主客分子摩尔比例加入,混合,并通过振荡器进行固相包合即可。
   
  7.3 研磨法 取β-CD加入水研匀,加入客分子药物。若药物难溶于水,可先溶于少量有机溶剂中。再置研磨机中混合研磨成糊状,低温干燥后,用适当溶剂洗涤干燥即得。

  7.4 超声波法 β-CD饱和水溶液加入客分子药物,混合后立即用超声波破碎仪或超声清洗机,选择适当强度,超声处理适当时间,静置充分沉淀,过滤,洗涤,干燥即得包合物,简便快捷。

  7.5 喷雾干燥法 β-CD与药物以1∶1或适当摩尔比制 得包合物后,若包合物易溶于水,遇热性质稳定,可喷雾干燥制备。喷雾干燥温度高,受热时间短,产率高 [5]  。
   
  7.6 冷冻干燥法 当β-CD与药物客分子形成的包合物,易溶于水,而不易结晶沉淀,或在常温加热干燥过程可能发生药物逸出、分解、变色而不稳定时,可用冷冻干燥法制备。冷冻干燥法所得包合物外形疏松,溶解性能好,可制备粉针剂原料。
   
  7.7 液-液包合法与气-液包合法,是将中药挥发油的提取工艺与β-CD包合工艺连续结合完成,形成两种新的包合工艺,从而简化了工艺,提高了制备效率。气-液法是将获得的含挥发油的蒸汽经管道直接输入备用的β-CD溶液中。液-液法是将含挥发油的蒸汽冷凝液直接滴入备用的β-CD溶液中,形成连续工艺制备包合物。实验对薄荷、丁香中挥发油的包合率进行比较,结果表明,气-液法的包合率与饱和水溶液法相比较没有明显的差别;而液-液法的包合率显著大于饱和水溶液法 [6]  。

  8 影响β-CD包合的因素
   
  8.1 投料比对包合的影响 一般认为,油∶β-CD投料比例范围多在1∶1~1∶8(ml:g)之间,且因包合的客分子药物的不同而异。对薄荷脑-β-CD包合物研究表明,当薄荷脑∶-β-CD=1∶2时,收率较高,但包结物沉淀中存在较多未包结薄荷脑;当两者比例为1∶8时,包结率最高,为92%;当其比例为0.64∶4时,包结率最低。包合缬草油以油∶β-CD=1∶3包合效果最佳。包合藿香油以油∶βˉCD=1∶4效果最佳。包合山苍子油以油∶β-CD=1∶8时包合效果最佳。包合满山红油以油∶β-CD=1∶6效果最佳。包合肉桂挥发油以油:β-CD=1∶8效果最佳。大蒜油的包合以油∶β-CD=1∶12最佳。而维生素E与β-CD客分子比为1∶2时,包合物收率最高。全反式维甲酸(ATRA)与β-CD的摩尔数之比为1∶1时效果最佳。实验证明,制备β-CD包合物时,随投料比的增高,药物包合率逐渐增高,但β-CD过量时,制备成本也会增大,而形成不必要的浪费,大多认为挥发性药物:β-CD=1∶6范围,包合效果比较理想。
   
  8.2 温度的影响 研究发现溶液温度对β-CD的包合结果有一定影响,实验表明,缬草油、满山红油的β-CD包合以室温最佳 [7]  ,山苍子油的β-CD包合温度以35℃为最佳;藿香油的β-CD包合温度以80℃为最佳 [8]  ,茶芎挥发油的β-CD最佳包合温度为55℃ [9]  ,大蒜油的β-CD包合温度以20℃为最佳;肉桂油的β-CD包合温度以40℃最佳。萘普生(Nap)与β-CD在水溶液中的相互作用同时存在两个过程:即Nap的溶解吸热过程和Nap与β-CD形成包合物的包合放热过程。而温度对两种过程均有影响,其热效应为两种效应综合结果 [10]  。β-CD在水中的溶解度随温度升高而增大,故增加包合温度可提高包合率。但包合温度升高,可加快挥发油等药物的挥发速度和逸失程度。一般认为包合温度控制在30℃~70℃为宜。
   
  8.3 溶液pH值的影响 实验发现用β-CD包合大蒜油时,溶液pH值对大蒜油的包合率有显著影响,以pH=5为最佳工艺条件 [11]  。在实际制备中,应因药物性质各异而选择溶液最佳pH值,以获得最佳包合效果。
   
  8.4 溶媒的影响 制备包合物时,一般以水为溶媒。但实验发现水中加入一定比例的醇形成含醇溶媒,可提高包合率,如有使用35%的异丙醇和40%的乙醇溶液为溶媒 [12,13]  。制备肉桂油包合物时,用20%乙醇溶液为溶媒是最佳工艺的条件选择之一 [14]  。
   
  8.5 时间的影响 实验表明挥发油与β-CD在包合过程中,同时存在包合物的再解离过程。在充分搅拌、研磨一定时间后,随着时间的延长,挥发油等药物客分子可从包合物中被取代出来,或因研磨而致局部产生热量,使挥发油分子热运动加剧而至包合物解离,故应因药物不同,确定适当搅拌、研磨包合时间,以达最佳包合率。如肉桂油采用胶体磨研磨法包合时,仅需15min即最佳 [14]  。而有的采用饱和溶液法需搅拌包合较长时间。

  参考文献
    
  1 郭圣荣,高急君.环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究发展.中国医药工业杂志,1998,29(6):281.
   
  2 金青,赵文英,崔波.近年来β-环糊精在药剂中的应用.青岛化工学院学报,2000,21(4):328.
   
  3 王文波,卞淑琴.浅谈β-环糊精在药物制剂中的应用及其作用机制.中国制药信息,2001,17(2):31.
   
  4 王翠敏,刘桂芹.β-环糊精在医院制剂中的应用.山东医药工业,2002,21(5):35.

  5 陆彬.药物新制剂与新技术.北京:人民卫生出版社,1998,32.

  6 林桂涛,徐淑国.β-环糊精包封中药挥发油新方法的探讨.中国中药杂志,1992,17(5):283.
   
  7 张秀玲,郑娟,李伟.满山红挥发油β-环糊精包合物的研究.黑龙江医药,1998,11(2):65.
   
  8 黄义贵,张菁.制备藿香油-β-环糊精固体粉末的实用性研究.中成药,1995,17(3):1.
   
  9 符云,姚松林,胡铁山,等.温度对β-环糊精包合茶芎挥发油的影响.中国药业,2001,10(10):31.
   
  10 刘文启.β-环糊精在药品生产中的应用.山东医药工业,2002,21(5):28.
   
  11 何进,毕殿洲,刘宝庆.大蒜油-β-环糊精包合物的稳定性考察.中国药学杂志,1997,32(4):216.
   
  12 张纯,高杰,林厚文,等.正交设计法研究丹皮酚-β-环糊精包合物的制备工艺.中成药,1996,18(1):1.
   
  13 王铮.丹皮酚-β-环糊精包合物的研究.中国药学杂志,1989,24(7):410.
   
  14 富志军,周自新.胶体磨应用于肉桂油-β-环糊精包合物制备工艺条件的实验筛选.中成药,1995,17(7):4.
     

  作者单位:053000河北医科大学附属哈励逊国际和平医院 


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《β-CD药用包合物制备技术》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: