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凝胶剂的临床应用研究进展

来源:中华医学实践杂志 作者:薛承斌1,高秋华2 2011-6-29

摘要: 【关键词】 凝胶剂 临床应用 研究进展 凝胶剂(gels)是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。由于凝胶剂局部给药后患处表面皮肤吸收良好,避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏,降低了药物的副作用。同时,凝胶给药后皮肤表面无油腻感,不粘衣服,也使患者......


【关键词】  凝胶剂 临床应用 研究进展

  凝胶剂(gels)是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。由于凝胶剂局部给药后患处表面皮肤吸收良好,避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏,降低了药物的副作用。同时,凝胶给药后皮肤表面无油腻感,不粘衣服,也使患者乐于接受。《英国药典》1993年版就收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶等外用凝胶剂5种[1]。于2001年7月1日开始执行的《中国药典》2000年版,首次收入了真正意义上的凝胶剂——过氧苯甲酰凝胶[2]。

  1 凝胶剂基质的选择

  凝胶剂是由药物和凝胶基质组成的,凝胶基质是药物的载体,对于凝胶剂的质量产生较大的影响,因此,选择好的凝胶基质是很重要的。局部用凝胶剂有水溶性凝胶与油溶性凝胶之分,水溶性凝胶剂的基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成。油性凝胶剂的主要基质由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。

  1.1 卡波姆 卡波姆(Carbomer, CBM)又称卡波普(Carbopol)或聚羧乙烯(Carbrinypolymer),是应用较广泛的一种高分子量丙烯酸交联聚合物,为白色、疏松、酸性、吸湿性强、微有特臭的粉末。卡波姆根据聚合度的不同,有多种型号的产品,美国药典收载6种,即Carbomer-910, Carbomer-934P, Carbomer-940, Carbomer-941, Carbomer-1342[3]。其中以 Carbomer-934的生物粘附性最强,国产卡波姆可分高、中、低三种型号。1%卡波姆水溶液pH为3.0,可用氢氧化碱、胺类、氨溶液、碳酸氢钠、硼砂、碱性氨基酸类中和,中和后的水溶液在pH6~12时最为粘稠,当pH<3或pH >12时,粘稠度下降,强电解质存在时粘度亦降低;暴露于阳光下迅速失去粘度,可加入抗氧剂使反应减慢。胶浆易生长霉菌,可加入防腐剂抑菌,以加入1%氯甲酚或0.01%硫柳汞最适宜。本品有良好的乳化性、增稠性、助悬性和成膜性,本品可与碱性药物如麻黄碱、小薜碱、阿托品等生成能溶于凝胶的衍生物(内盐),从而延长这些药物的药理作用。卡波姆可溶于水、乙醇和甘油,以卡波姆为基质的凝胶剂,具有释药快、易涂展、无油腻性,对皮肤和黏膜无刺激性、过敏性或变态反应,药膜的附着性和均匀性好,干燥快、易洗、不污染衣服等优点。作为一种释药材料,它可应用于口腔、鼻腔、直肠、眼睛等部位给药。

  1.2 海藻酸钠 海藻酸钠(SA)系多糖类化合物,可溶于不同温度的水中,溶于乙酸、乙醚及其他有机溶剂;不同分子量的产品粘度有差异。毛世瑞等[4]考察了以SA为基质的甲磺酸培氟沙星凝胶,结果发现其体外释药符合Higuchi方程,丙二醇及月桂氮(卓)酮对凝胶的透皮吸收有促进作用。

  1.3 海藻酸钠 海藻酸钙是由亲水性胶态多聚糖海藻酸与Ca(OH)2或CaCO3反应制得。海藻酸钙溶液对皮肤和黏膜无刺激性,较安全。

  1.4 甲壳胺 甲壳胺系甲壳质脱乙酰基的产物,又名壳聚糖,是一种无毒、可降解的高分子氨基葡聚糖,由于甲壳素广泛分布在自然界和甲壳纲动物虾、蟹以及乌贼的甲壳中,因此来源丰富。甲壳胺用作药用辅料,除直接作稀释剂压制片剂外,更广泛地用作缓释剂的辅料,如制成缓释颗粒、片剂、微胶囊等。而现在药剂科研人员已将甲壳胺及其衍生物应用在凝胶剂的研制中使用。Miyazaki等探讨用甲壳胺干凝胶作为难溶性药物如吲哚美辛和盐酸罂粟碱的缓释骨架,药物分散在凝胶中显示零级释放[5]。

  2 影响凝胶剂释放速度的因素

  凝胶剂中药物的释放速度直接影响药效发挥的快慢,有时也影响到生物利用度,因此在设计、制备、评价、使用及开发凝胶剂的过程中,了解其释药机制,充分估计影响其释药的因素是很重要的。

  2.1 角质层 角质层是皮肤限制体内外物质交流的主要屏障。角质层对药物的扩散有限制及贮存作用。药物分子在皮肤中扩散遵循Fick’s扩散第一定律,药物在达到稳态时透皮速率Js=Ps.△CS,Ps=Km.DM/Hm (Ps 为渗透系数,△Cs为皮肤两侧浓度差,Km为角质层与载体之间的分配系数,Pm为在角质层中的扩散系数,Hm为角质层的厚度),药物分子在角质层的亲水蛋白胶体和连续脂质骨架中均可发生渗透,且渗透分子的水溶性或脂溶性很低,则透皮速率较慢,高水溶性、高脂溶性的药物则有较高的透皮速率。同时皮肤的水合程度对药物吸收也有明显影响,角质层的水合度为环境湿度的函数。角质层经水合作用后,可膨胀而形成多孔状,使药物易于穿透。

  2.2 凝胶基质的pH 基质的pH能影响弱电解质的经皮吸收,当基质的pH小于酸性物质的pKa或大于碱性物质的pKa时,该物质以分子形式存在,脂溶性变大,有利于药物的吸收。

  2.3 药物本身的影响 有资料表明:渗透过程的主要限速阶级的渗透速率常数与分子量成反比,如硝酸甘油、可乐定、心得安分子量分别为227、230、259,而它们的渗透速率常数则分别为0.5、0.148、0.143,Shaw等认为,分子量小于800~1000的溶质,在矿物油或水中有一定的溶解度(>1mg/ml),方可渗透过皮肤。另外,药物的极性、脂溶性及水溶性对药物的渗透也有一定的影响。

  2.4 渗透促进剂的影响 按化学结构不同,渗剂可分为亚砜类、吡咯烷酮类、月桂氮卓酮(Azone)类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂等16大类。促渗机制上,目前被广泛接受的是Barry所提出的脂质-蛋白分配理论,该理论解释了渗透促进剂的作用可能与下述其中一种或几种作用机制有关:(1)破坏高度有序的角质层结构,增加角质层细胞间脂质流动性;(2)与角质层细胞内蛋白质作用;(3)增加药物,共渗促进剂,共溶剂分配进入角质层。氮酮是一种公认的优良促渗剂,主要作用于皮肤角质层,其分子嵌于角质层细胞间隙脂质多层结构之间,增加角质层储水能力,对亲水能力强的物质吸收提供了一个潜在的库。查振中等[6]以吲哚美辛为模型药物,对薄荷醇和氮酮的促渗特性进行比较,并探讨两种促渗剂合用时的促渗效果,结果:用促渗剂后,吲哚美辛的速皮速率均极显著增加,分别比对照组增加6.21、4.91和6.92倍;当两种促渗剂联合应用时,透皮速率比单独应用时显著增加(P<0.01),促渗剂可使吲哚美辛透皮吸收的时滞均明显缩短;N,N一二甲氨基丙酸月桂醇酯(DDAIP)是一种可生物降解的透皮促进剂。其对药物的透皮促进作用比较如下[7,8]:以5-氟尿嘧啶为模型化合物,测定其对蛇皮的渗透速率,与没用促进剂处理的蛇皮相比,使用油酸、月桂醇、氮酮及DDAIP的增渗倍数分别为2、5、23、69;以消炎痛为模型化合物,使用DDAIP的促透皮吸收作用分别是月桂醇的7.5倍,氮酮的4倍;以可乐定为模型化合物,其促透皮吸收作用分别是月桂醇的3.1倍,氮酮的1.7倍;以氢化可的松为模型化合物,其透皮吸收作用分别是月桂醇的2.8倍,氮酮的2.4倍。由此可见,DDAIP是一种透皮促进作用强、潜在毒副作用小的高效低毒透皮促进剂,值得开发。

  3 凝胶剂的临床应用

  3.1 皮肤科用凝胶: 这是当前医院用得较多的凝胶剂,主要用于皮肤真菌、病毒感染的治疗,由于凝胶剂释药快,无油腻性,易涂展,对皮肤及黏膜无刺激性,能与水溶液混合并能吸收组织渗出液,有利于分泌物的排除,特别适宜治疗脂溢性皮肤病。罗琳[9]以卡波姆940为基质,制成蝮蛇抗酸酶凝胶剂,用以治疗银屑病、痤疮、手足癣、湿疹。结果临床应用治疗痤疮371例,治愈349例,治愈率94.07%;湿疹25例,治愈23例,显效1例,无效1例,治愈率92%;手足癣32例,治愈29例,显效1例,好转1例,治愈率90.62%,而对照组有效率在68%左右(P<0.01)。采用1%克林霉素/维生素A酸凝胶治疗中到重度痤疮,并用1%克林霉素洗剂作对照,结果发现,对黑头粉刺两组的治愈率分别为67.1%及42.5%,对丘疹或脓胞治愈率分别为75.2%及54.5%[10]。

  3.2 外科用凝胶 目前应用较多的是非甾体抗炎药类凝胶。使用1%~0.2%的卡波姆934、940和94l制备非甾体类抗炎药托美汀凝胶剂,发现凝胶中含水量高的药物释放明显快于含水量低者,3种卡波姆凝胶剂释药行为差异无显著性,但941凝胶剂释药最快,940凝胶剂释药最慢。3种卡波姆的浓度从1%增加到2%时,对释药速率无显著影响,但托美汀浓度从1%增加到4%时,释药速率明显增加[11]。胡成穆等[12]研究美洛昔康凝胶剂(MELG)对佐剂性关节炎(AA)大鼠的治疗作用,采用美洛昔康凝胶外用治疗大鼠AA,以美洛昔康口服作对照,结果美洛昔康凝胶(3.75、7.5、15mg/kg)外用对AA大鼠原发性和继发性炎症均有抑制作用,大鼠胃肠道黏膜出血溃疡比灌胃组少。

  3.3 阴道用凝胶 主要作用于阴道黏膜,并经阴道黏膜入血, Milani等[13]研究了Miphil (Mi)(Mipharm,意大利)阴道凝胶在治疗细菌性阴道炎方面的作用,着重考察阴道内pH值的变化,并以阴道洗剂Lactacid作对照,结果30例病人中,治疗组15例,经6周治疗平均pH值最终可达4.6,而对照组15例经6周治疗阴道平均pH值最终为5.3。用RU486(米非司酮)配伍前列腺素E2凝胶(metenprost)或口服米索前列醇终止28天以内妊娠,病人在口服200mg米非司酮48h后分别给予5mg metenprost阴道凝胶或口服600mg米索前列醇。在治疗有效率方面, metenprost凝胶与口服米索前列醇分别为84.6%、87.7%,但在副反应发生率方面,二者分别为:恶心:25.7%、19.2%;呕吐:6.8%、4.6%;腹泻:4.8%、0.9%;体温高达38℃,以上及有严重腹痛者两组分别为:4.2%、5.0%。可见在副反应发生率方面,治疗组明显低于对照组[14]。

  3.4 牙科用凝胶 对34例中、重度慢性牙周炎患者的左右侧病情相似的对应牙,其牙周袋探诊深度≥5mm但≤10mm,且有探诊后出血的位点,用25%甲硝唑牙科用凝胶直接置入牙周袋,进行随机、单盲试验。以单纯龈下刮治为对照,观察刮治加局部辅助用药的疗效。基线时试验牙接受龈下刮治及甲硝唑凝胶剂局部用药,对照牙只接受龈下刮治。于基线、治疗后21天、91天时,进行牙周袋探诊深度(probing depth,PD)和探诊后出血(bleeding on probing,BOP)检查。结果表明局部用甲硝唑部位,在降低牙周袋深度和减少牙龈炎症方面均明显优于对照组(P<0.05),对厌氧茵有明显抑制作用(P<0.05),但两组之总有效率差异无显著性(用药组两次复查总有效率为63.3%、72.4%,对照组总有效率为62.5%、68.8%)。无药物不良反应发生,提示局部应用25%甲硝唑牙科用凝胶具有直接杀灭袋内致病菌的作用,辅助龈下刮治疗效和安全性均较好[15]。

  3.5 眼用凝胶 对于眼用制剂,提高药物的生物利用度主要取决于药物在眼部(角膜)滞留的时间。时间越长,吸收的药物量越大。而传统的滴眼剂有很多缺点,如药物滴眼后立即被结膜囊中的泪液稀释,并很快从泪道排出,因此生物利用度低,作用时间短暂,需反复频繁滴眼[16]。卡波姆水凝胶由于其粘性及无毒无激性,用于眼部结药,可延长药物作用时间,增大药物的吸收。研究2%卡波姆974P及卡波姆1342NF在眼内的流变动力学,结果发现其在眼内停留时间可达2~2.5h,凝胶剂的药一时曲线的积分面积是溶液剂的1.5~2.1倍[17] 。Schenker等[18]研究了5%噻吗心安眼用凝胶及5%噻吗心安滴液治疗开角型青光眼及高眼压的疗效,并考察了病人的依从性,结果在202例病人中,大多数病人更倾向于使用噻吗心安眼用凝胶,二者副反应发生率分别为11%及10.9%。虽在降低眼压方面二者均有良好的疗效及耐受性,但因前者在眼中保留时间长,使用方便,病人更易于接受。

  3.6 其他 随着对凝胶剂研究的不断深入,其临床应用越来越广,Topiglan为前列腺素E1外用凝胶,可用来治疗勃起功能障碍,它可使因疾病而收缩的阴茎血管舒张。在波士顿进行的Ⅱ期双盲试验中,研究人员就Topiglan的有效性和安全性对60名患有中度和重度勃起功能障碍的男性进行了研究。在接受了Topiglan的31例患者中有12例(38.9%)、安慰剂组的29例只有2例(6.9%)最终可达到令人满意的勃起。专家们认为,对于有中度及重度勃起功能障碍且经其他治疗无效的患者而言,这是一个非常好的结果[19]。Assia等[20]应用利多卡因凝胶进行白内障手术表面麻醉,对48例白内障囊外摘除(ECCE)患者及52例晶体乳化白内障吸除术患者,术前3~5min给予利多卡因凝胶,并对术中患者疼痛分为0级(无任何疼痛)至10级(疼痛无法忍受),结果62%的ECCE患者及74%晶体乳化白内障吸出患者疼痛级数为0,平均痛级数前者为(0.99±1.64),后者为(0.72±1.47)。

  4 展望

  凝胶剂通过研究和临床验证,已显示出优越性,在已开发的品种中,许多受到了患者的好评,尤其是外科用凝胶及皮肤科用凝胶不经口服或注射而起到全身性作用,从而减少因口服或注射用药产生的多种副作用。目前对凝胶剂的研究已开展到多个药物领域中,如心血管方面、激素类、降糖类、避孕药等。给药途径方面也有所发展,如有人将对乙酰氨基酚(扑热息痛)制成小儿用果冻型凝胶剂,用于治疗小儿感冒、发热、头痛等,有人用H1受体拮抗剂特非那定以卡波姆941为凝胶基质,制成凝胶滴鼻剂,用于治疗过敏性鼻炎等症。在药物的吸收方面,由于这种剂型给药面积有限,所以研究主要集中于促进其吸收。选择好的渗透促进剂是改善药物吸收的重要途径,现在许多优良的吸收促进剂已被开发利用。如4-癸基恶唑-2-酮[21],N-环庚基-N-癸基乙酰胺,Azone同系物4-十二醇硫代吗福林等[22],都比氮酮有更好的促渗作用。脂质体作为载体经皮结药可促进表皮及真皮组织的吸收,增加药物对角质层的穿透性,可增加药物的局部有效性,而且亦可减轻药物的全身作用[23] 。Mezei等[24]研制了一种用于局部给药的选择性给药系统-脂质体凝胶。他们先将药物曲安奈德制成脂质体,然后通过研磨操作将其掺入到等体积的水解胶体凝胶中制成成品,将脂质体凝胶作为洗剂涂抹于兔皮表面,结果表明,曲安奈得在兔表皮层浓度比对照剂型(游离药物与脂质体成分掺入水解胶体凝胶)高5倍;在兔真皮层浓度高3倍。目前,促渗剂与离子导入合用所产生的协同促渗作用引起了研究者的注意。Ganga等[25]进行了Azone和离子导入合用的研究,发现Azone与离子导入合用可产生协同促进作用,使美托洛尔较被动扩散增渗130倍。另外激光法、电致孔、超声波、光谱法、生物芯片技术等都已应用于促进药物透皮吸收中。随着药剂科研人员对凝胶剂研究的不断深入,以及新的透皮促进剂,新的透皮方法的发现,凝胶剂的应用将会更加广泛。

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