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急性心肌梗死急性期炎性细胞因子水平的变化及干预

来源:中华医学实践杂志 作者:吴文婷(综述),张国兵(审校) 2011-6-29

摘要: 【摘要】 急性心肌梗死(AMI)是持续而严重的心肌缺血所致的急性心肌坏死。炎症参与了心肌梗死的发病全过程,尤其是急性期血清中炎性细胞因子水平的高低和病情严重程度及病程密切相关。心肌梗死急性期C-反应蛋白、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子水平显著升高。监测血清炎性细胞因子的浓度对于判......


【摘要】  急性心肌梗死(AMI)是持续而严重的心肌缺血所致的急性心肌坏死。炎症参与了心肌梗死的发病全过程,尤其是急性期血清中炎性细胞因子水平的高低和病情严重程度及病程密切相关。心肌梗死急性期C-反应蛋白、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子水平显著升高。监测血清炎性细胞因子的浓度对于判断AMI患者病情稳定性和严重程度以及预测有一定价值。他汀类调脂药、胰岛素、腺苷等可降低炎性细胞因子水平,对AMI患者早期治疗可能具有重要意义。

【关键词】  急性心肌梗死;C反应蛋白;白介素-1β;白介素-6;肿瘤坏死因子-α

【中图分类号】  R543        【文献标识码】  A        【文章编号】  1684-2030(2010)02-0071-05

  

  【Abstract】  Inflammation participates in the whole process of acute myocardial infarction. The level of inflammatory cytokines is related to the state and the course of the diseases. The concentrations of plasma c-reactive protein, interleukin-1β, interleukin-6 and tumor necrosis factor-α raised significantly. The concentrations of inflammatory cytokines count for judge the state and prognosis of the illness. Statins, insulin and adenosine can reduce the concentrations of inflammatory cytokines. This may be important to the early treatment to acute myocardial infarction.

  【Key words】  acute myocardial infarction; c-reactive protein; interleukin-1β; interleukin-6; tumor necrosis factor-α

  

  急性心肌梗死(AMI)是以冠状动脉斑块破裂、血栓形成导致冠状动脉闭塞为特征的急性心肌坏死。在斑块破裂及血栓形成阶段即存在明显的炎症反应,而冠状动脉闭塞后坏死心肌作为一种强烈的致炎物质,显著加剧了局部及全身的炎症反应。首先是中性粒细胞迅速积聚到梗死部位,接着是巨噬细胞的浸润及成纤维细胞的聚集,之后是补体激活,而补体的激活进一步诱导巨噬细胞和单核细胞的聚集。炎症细胞浸润的同时产生大量细胞因子,参与了心梗后的炎症反应过程,包括细胞死亡、细胞浸润以及细胞因子激发的细胞外重构。炎症参与了心肌梗死发病的全过程,血清中炎性细胞因子水平的高低与病情严重程度及病程相关,监测血清炎性细胞因子的浓度对于判断AMI患者病情严重程度和预后有一定价值。在这些炎性细胞因子中,以C-反应蛋白、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α最为重要。本文综述急性心肌梗死患者急性期上述炎症因子的变化及可能的干预措施。

  1  急性心肌梗死急性期炎性细胞因子的变化

  1.1  C-反应蛋白  C-反应蛋白(CRP)是肝脏合成的一种急性时相反应蛋白,正常人血清中CRP<10mg/L。研究证实AMI患者发病后CRP升高[1~3]。AMI症状发生6h内CRP水平的升高反映了冠状动脉内的炎症状况,4~8h后,急性炎症反应开始激活,CRP逐渐升高,并于3~4天达到高峰。其机制可能是AMI时心肌组织的损伤和坏死,引起局部单核巨噬细胞的聚集和激活,TNF、IL-6等细胞因子释放增多,诱导肝细胞合成较多的CRP等急性期反应蛋白。CRP是心血管疾病强有力的预测因子,它作为炎症细胞介导因子直接参与了AMI的病理过程。首先CRP能诱导单核细胞趋化蛋白1(monoeyte ehemoattraetantprotein-1,MCP-1)表达增加,而MCP-1在单核细胞和T淋巴细胞迁移到血管壁过程中起关键作用。此外,CRP通过与白细胞结合促进炎症反应。将CRP与人脐静脉内皮细胞一起孵育,发现细胞间粘附分子(interceuullar adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管细胞粘附分子(vaseular adhesion molecule-1,VCAM-1)表达明显增加[4];其中VCAM-1在白细胞与内皮粘附并向血管壁移动的过程中起关键作用。再次,CRP能促使巨噬细胞修饰低密度脂蛋白,诱导补体活性,加重组织损伤,同时CRP加剧斑块内的炎症活动,并且通过降解斑块的基质成分而造成斑块不稳定。Wiiliams等[5]在巨噬细胞中加入100μg/ml的CRP后孵育24h,发现巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶MMP-1显著增加为原来的3~5倍,MMP-1可降解纤维帽中基质成分,抑制VSMC的反应性增殖和胶原合成,破坏纤维帽的内弹力板,削弱斑块纤维帽的厚度而造成斑块的脆性增加,容易破裂及血栓形成。CRP与AMI的预后相关。有研究证明AMI患者在刚入院时轻度心功能不全组与重度心功能不全组的CRP水平差异无显著性,而发病1天后重度心功能不全组的CRP水平显著高于轻度心功能不全组[6]。Berton等[7]认为AMI后第1天的CRP水平是左室射血分数下降及心衰发展的强预测因子,这与重度心功能不全组梗死面积较大,梗死后的炎症反应较轻度心功能不全组更为强烈有关。AMI后泵衰竭病人的CRP峰值高于心功能正常者,在心脏破裂的病人CRP峰值高于非心脏破裂者,经多变量分析证明,CRP峰值≥20mg/dl是心脏破裂、心衰加剧和心源性死亡的独立预测因子[6]。

  1.2  白介素-1   IL-1是体内炎性因子级联反应的始动因子,其主要活动形式为IL-1β,生理情况下仅心肌组织少量表达。AMI患者血清中IL-1β浓度明显高于稳定型心绞痛患者及不稳定型心绞痛患者,提示血清IL-1β浓度可能反映了动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性状态[8] 。在心梗后的重塑过程中,由于损伤、室壁应力、氧化应激及局部神经内分泌激活等的作用,心肌组织中的巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和缺血缺氧的心肌细胞等分泌大量IL-1β,局部过度表达的IL-1β可通过激活细胞毒性T细胞造成心肌细胞的结构破坏和功能障碍[9]。此外,IL-1β还可引起心肌细胞凋亡,由此加剧心功能及循环功能减退,从而参与形成心衰的不良发展链。大鼠心肌梗死后第1周梗死区周边IL-1β mRNA的转录水平增高[10],心梗后20周心肌IL-1β仍明显增加[11],且与心梗后左室舒末直径及非梗死区的胶原沉积正相关,与EF呈负相关[8]。刘宇宏等[12]研究表明: AMI患者8周末时左室心肌非梗死区IL-1β的mRNA表达明显高于对照组,同时,左室重塑和心功能进行性下降。IL-1β参与梗死区心肌的破坏,与心梗后心室重塑和心衰的进展密切相关,积极拮抗其损伤作用,可改善急性心梗的预后。

  1.3  白介素-6  IL-6是一种由淋巴细胞、单核细胞、平滑肌细胞及缺血心肌细胞产生的多功能细胞因子,通过与IL-6R结合及gp130受体信号传导而发挥多种生物学效应。其复合物可激活动脉粥样斑块中的T淋巴细胞,后者分泌干扰素,促进血管平滑肌细胞凋亡,促进斑块不稳定性,导致斑块破裂。AMI病人血清IL-6浓度明显增高[3]。IL-6及其相关的细胞因子通过刺激其共同的糖蛋白亚单位在心肌细胞的表达而引起心肌肥厚、左室重构及心肌收缩功能减退,导致心衰。高水平的IL-6参与心梗后心衰的不良进展,并随心功能不全加重,IL-6水平呈进行性增高,重度心衰时IL-6水平常极显著增高。杜利清等[13]研究证明AMI后心功能不全组中IL-6在KillipⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组间比较差异有显著性。而心梗合并心源性休克病人血清IL-6水平显著高于单纯心梗病人[14]。目前认为IL-6参与心梗后心衰的发展有两种机制:(1)IL-6与心肌细胞受体结合引起ICAM-1等的表达,而ICAM-1的作用是增强白细胞与血管内皮间的粘附作用,从而促进炎症的发生与进展。缺血心肌细胞再灌注72h内均有增强的IL-6活动,诱导心肌产生大量的ICAM-1,增强白细胞与心肌细胞的粘附性,是心肌细胞缺血-再灌注时白细胞发挥细胞毒作用的重要条件和基础。(2)IL-6通过激活心肌细胞一氧化氮诱导酶(iNOS)引起NO产物的增加而发挥其病理生理作用。同时,IL-6还能调节肝脏产生急性期蛋白(CRP)。IL-6水平增高是不依赖EF和血清去甲肾上腺素水平的独立的AMI后心功能不全的预后指标。AMI患者血清IL-6水平对长期存活率有提示作用[15]。

  1.4  肿瘤坏死因子-α  肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种由单核细胞、巨噬细胞、脱颗粒的肥大细胞、心肌成纤维细胞及心肌细胞等分泌的炎症前细胞因子,在缺血损伤后立即分泌。TNF-α的生物学活性通过其细胞膜上的受体介导,即肿瘤坏死因子受体1(TNF-R1)和受体2(TNF-R2)。AMI患者发病后12h血清TNF-α即明显增高,3~4天为峰值浓度,1个月后恢复正常水平[16],其水平随KilliP分级的增加而递增[17]。TNF-α对心脏的作用是复杂的,作用于心梗早期使梗死面积扩大。心肌细胞缺血后早期释放的TNF-α可诱导浸润到缺血心肌区的单核细胞产生IL-6,是引发随后参与缺血心肌炎症反应细胞因子瀑布的重要因素之一。在敲除TNF-R1/TNF-R2受体的大鼠结扎左侧冠状动脉后,出现梗死面积扩大,心肌细胞凋亡增加,说明TNF-α同时也诱发保护心肌细胞的细胞因子产生[18]。TNF-α的过度表达可以引起心肌重构,其机制是通过影响基质金属蛋白酶及其抑制物的比例(MMPs/TIMPs),改变心肌胶原纤维的含量,最终导致心室重塑[19]。此外,实验发现[20]:大鼠AMI后早期(10min后)室性心律失常发生与TNF-α分泌的时间窗重叠,说明TNF-α在心肌梗死后早期的大量表达,可能与心梗后室性心律失常发生有关,其机制可能与TNF-α影响离子通道电流有关。TNF-α是一个时间和空间依赖性的基因多效性细胞因子,AMI患者在治疗6周后,TNF-α水平下降,且其浓度与临床病情严重程度一致[21]。说明TNF-α浓度在判断AMI患者病情的严重程度及预后具有一定的价值。在心梗后几小时到几天早期将其阻断,可以降低梗死面积。

  2  急性心肌梗死

  急性期炎性细胞因子的干预他汀类调脂药是3-羟-3甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,抑制甲羟戊酸的生物合成,影响炎性调节因子PPARα、PPARγ及NF-κB的表达与活性,从而抑制炎症反应。CARE实验的一项亚组分析发现,普伐他汀治疗心梗患者能显著降低其炎症标志物CRP水平,且独立于年龄、体重、吸烟、血压及基线脂质水平。另有研究证明[22, 23],辛伐他汀具有显著降低血清CRP、TNF-α及IL-6含量的作用,明显改善AMI患者心功能。氟伐他汀可降低心梗大鼠非梗死区IL-1β mRNA及血清IL-6水平[12, 24],抑制心梗后非梗死区胶原累积增加、Ⅰ/Ⅲ胶原比值上升、心室肥厚、室壁顺应性下降致LVEDP上升。提示他汀类药物可能部分通过其抗炎作用以及细胞因子网络减少胶原合成及累积从而抑制心室重塑、改善心功能及延缓心衰进展的作用。胰岛素能有效控制血糖浓度,抑制AMI时应激性高血糖导致的CRP升高。而且,胰岛素本身具有抑制炎症因子包括CRP表达的作用[25]。同时,胰岛素还可以通过心肌细胞的AKT活化和eNOS-NO依赖途径,抑制缺氧-再灌注诱导的TNF-α生成[26]。有文献报道急性心肌梗死后注射胰岛素,能够改善心梗的预后,降低死亡率[27]。糖尿病病人在心梗发生后的第一个24h内使用胰岛素,不仅可以降低短期死亡率,同时可以降低长期死亡率[28]。腺苷可抑制炎症细胞活化和聚集、炎症启动因子NF-κB活化、炎症因子释放。在早期开放罪犯血管时,腺苷具有较强的保护作用。高岚等[29]的研究可看出腺苷抑制缺血再灌注后TNF-α  mRNA和ICAM-1 mRNA的表达。腺苷还可抑制IL-6、IL-8的产生,增强IL-10的分泌。Li等[30]的研究发现,腺苷可以阻止缺血大鼠心脏NF-κB的活化,并伴随TNF-α  mRNA表达的下调,因此认为腺苷对缺血大鼠心肌NF-κB DNA结合活性的抑制是TNF-α  mRNA表达下调的分子机制。此外,阿司匹林、罗红霉素等大环内酯类抗生素可通过抑制NF-κB的表达和活性来抑制NF-κB诱导产生的多种炎症介质如VCAM-1、IL-1、IL-6、TNF-α、粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、一氧化氮合酶(NOS)等,产生一定的抗炎作用。综上所述,炎症反应在急性心梗的发生、发展过程中起到了非常重要的作用。急性心梗患者炎性细胞因子,如C-反应蛋白、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等显著升高,其对急性心梗的诊断、严重程度的判定及预后的评估还有待进一步的研究。他汀类调脂药、胰岛素、腺苷等可降低炎性细胞因子水平,对AMI患者早期治疗可能具有重要意义。

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