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天然抗癌药物开发

来源:中华医学实践杂志 作者:刘建民,陈延丽 2011-6-29

摘要: 【关键词】 天然抗癌药物 使用天然药物治疗癌症已经有很长的历史了。据报道超过3000种植物可用于治疗癌症[1]。尽管如此,天然产物仍是有效抗癌药物的重要来源,现今临床使用的抗癌药物中超过60%来源于天然,包括植物、海洋生物、微生物[2,3]。从植物中寻找抗癌药物始于20世纪50年代,那时发现了长春花生物碱类(vinca ......


【关键词】  天然抗癌药物

 使用天然药物治疗癌症已经有很长的历史了。据报道超过3000种植物可用于治疗癌症[1]。但这些病例的数据资料经常不够完整清晰准确,例如经常采用脓肿、鸡眼、疣、息肉等传统医学或民间的描述方法。因此许多病例的有效性判断值得怀疑。尽管如此,天然产物仍是有效抗癌药物的重要来源,现今临床使用的抗癌药物中超过60%来源于天然,包括植物、海洋生物、微生物[2,3]。从植物中寻找抗癌药物始于20世纪50年代,那时发现了长春花生物碱类(vinca alkaloids)和鬼臼毒素类(podophyllotoxins)。随后在1960年,美国国立癌症研究所(the United States National Cancer Institute,NCI)启动了一项大型研究计划,在温带地区的植物中寻找有效抗癌药物。从研发到临床应用经过30年的努力,出现了许多具有细胞毒性的化合物[4],包括紫杉烷类(taxanes)、喜树碱类(camptothecins)。1986年NCI又将研究范围扩大到热带和亚热带植物,近年来虽有多个药物进行着临床前研究,但至今还没有新的天然抗癌药物在临床广泛使用。

  1临床使用的天然抗癌药物

  第一个临床应用的天然抗癌药物是从夹竹桃科植物长春花(Catharanthus roseus G. Don.)中分离得到的长春花生物碱类(vinca alkaloids),如长春碱(vinblastine, VLB)、长春新碱(vincristine, VCR)。在早期传统医学中用于治疗糖尿病[5]。在以口服降糖药进行研究中发现此提取物对大鼠具有降低白细胞计数和骨髓抑制的作用。随后分离出活性成分VLB 和VCR,它们的发现可以说完全来自于对植物的非相关治疗用途的研究。最近这些药物的半合成同系物长春瑞滨(vinorelbine,VRLB)和长春地辛(vindesine,VDS),临床与其他化疗药物合并使用治疗多种癌症,包括白血病、淋巴瘤、睾丸癌、Kaposi's肉瘤。美洲宽叶鬼臼Podophyllum peltatum Linnaeus以及来自印度次大陆的Podophyllum emodii Wallich是一开始就用来治疗癌症,并具有很长的医学应用史,包括治疗皮肤癌或疣[6]。主要有效成分鬼臼毒素于1880年首次分离得到,但直到20世纪50年代才报道了它的正确化学结构。此后分离得到许多鬼臼毒素样的木脂素,它们中的一些甚至进入了临床实验,但大多因为缺乏有效性和高毒性而淘汰。只有两种半合成衍生物,etoposide (VM 26) 和teniposide (VP 16-213),临床用于治疗淋巴瘤、支气管癌、睾丸癌。 天然化疗药物家族中最新增加的成员是紫杉烷类[7]。其中紫杉醇(Paclitaxel, taxol4)最早在太平洋紫杉树Taxus brevifolia Nutt.树皮中分离得到。紫杉醇和它的多种前体(baccatins)存在于多种紫杉树的树叶中,资源较为丰富。可以利用baccatins经半合成转化为紫杉醇及其活性同系物紫杉萜(docetaxel,Taxotere),为这类重要的药物提供了丰富的资源。紫杉醇用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、Kaposi's肉瘤;紫杉萜主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌。另外紫杉醇在多种硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎也表现出潜在的治疗价值。现在,另有20多种紫杉烷类以潜在的抗癌药物处于临床前开发阶段。具有临床抗癌活性的另一类重要的天然药物是由喜树碱(camptothecin)衍生物,来源于Camptotheca acuminata Decne [8]。喜树碱钠盐于20世纪70年代进入临床试验,但由于严重的膀胱毒性而淘汰。但深入研究产生了更多活性衍生物,如拓扑替康(Topotecan )和依立替康( Irinotecan )(CPT-11; Camptosar)。拓扑替康用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌,依立替康用于治疗结肠直肠癌。另一种临床使用的天然抗癌药物是高三尖杉酯碱来自于Cephalotaxus harringtonia var. drupacea[9],以及艾力替新(ellipticine)衍生物elliptinium,来自于夹竹桃科多种植物Bleekeria vitensis A.C. Sm.。高三尖杉酯碱(homoharringtonine)和三尖杉酯碱(harringtonine)的外消旋混合物(HHT)在中国成功用于治疗急性和慢性骨髓性白血病等多种白血病,特别是对标准治疗耐药的白血病。报道称对晚期慢性骨髓性白血病可以产生完全血液学缓解(complete hematologic remission,CHR)。Elliptinium在法国上市用于治疗乳腺癌。

  2临床试验阶段的天然抗癌药物

  Flavopiridol是全合成的新型黄酮类化合物,其结构基础来自于一种天然产物rohitukine(从Dysoxylum binectariferum Hook. f.中分离得到的具有抗炎和免疫调节的成分)。在构效关系研究中合成的100多种同系物中,Flavopiridol表现最优,发现其具有酪氨酸激酶活性,对乳腺癌和肺癌细胞株具有强烈的生长抑制活性[10]。对于人源肿瘤移植小鼠,它也显示了广谱的体内对抗活性。目前在一期和二期临床试验中单独或与其他抗癌药物合并使用,治疗多种肿瘤,包括白血病、淋巴瘤和实体瘤。考布他汀(combretastatins)是从南非“丛林柳”Combretum caffrum (Eckl. & Zeyh.)中分离得到的[11]。这些植物在非洲和印度的传统医学中用于治疗肝炎、疟疾、癌症等多种疾病。考布他汀是一种二苯乙烯类抗血管生成药物,能使肿瘤血管关闭致肿瘤坏死。一种水溶性同系物考布他汀 A4 磷酸盐(CA4)在早期临床试验中显示良好的前景,基于CA4的一系列衍生物正在研究中。其中三个进入临床试验,11个处于临床前开发。这种以一个相对简单的天然产物为结构基础,通过必要的结构改造,产生大量的同系物,有力推动了医药化学和组合化学的研究[12] 。另一种以天然产物为基础的合成药物是roscovitine,基础结构来自olomucine(Raphanus sativus L.提取的)[13]。 Olomucine可以抑制周期蛋白依赖性激酶(Cdk,一种在细胞周期中发挥重要作用的蛋白质)。化学修饰后得到roscovitine的抑制作用更强,目前在欧洲已经进入二期临床试验。利用组合化学技术进一步对本系列化合物深入研究,发现purvalanols的作用更强,正在进行临床前开发[14] 。

  3天然产物的靶向治疗

  在癌症化疗领域,虽然天然产物通常具有较强的药效,但他们的水溶性较低,治疗指数狭窄。这些因素导致许多纯天然产物被淘汰,如鸦胆丁(bruceantin)和美登素(maytansine),但有另一种方法来使用这种药物,就是将它们作为“弹头”与单克隆抗体相连,专一地靶向至某种肿瘤的表位[15]。Maytansine就是一个典型的例子。Maytansine是70年代从Maytenus serrata分离得到的[16] 。尽管得率很低(2 × 10-5%按植物干重计算),但在癌细胞实验中表现出强大的药效,所生产的数量足以满足临床前和临床开发。不幸的是,临床前动物实验中的强大活性并没有转化为临床试验的显著效果,并于80年代初停止深入研究。另一种与Maytansine相似的化合物ansamitocins(从放线菌Actinosynnema pretiosum分离得到)却是来自微生物,这就提出了问题,即maytansines是否实际上为植物与寄生微生物共同产生的,这是另外一个研究课题[17]。此类化合物的微生物来源,大大提高了产量,再加上强大的药效,激发了对这类化合物的深入研究。一个maytansine的衍生物DM1与小细胞肺癌细胞靶向的单克隆抗体(mAb)相连,命名为huN901-DM1,用于治疗小细胞肺癌。另有DM1与靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的mAb( J591)相连,正在进行治疗前列腺癌的临床试验。另有huC242-DM1(也称为Cantuzumab Mertansine),是由DM1与huC242相连,huC242是抗MUC1表位的单克隆抗体,此抗原表位在多种癌症中表达,包括胰腺癌、胆道癌、大肠癌和胃癌,目前该药在美国已经进入一期临床试验阶段。 另一个典型的化合物是毒胡萝卜内酯(thapsigargin,TG),从Thapsia garganica L.分离得到[18] 。无论是静止期还是增殖期,thapsigargin都可诱导前列腺癌细胞凋亡,但它对前列腺癌细胞没有选择性。它与一个小肽载体相连产生一个水溶性前药,它可被转移性前列腺癌细胞上的前列腺特异性抗原(PSA)蛋白酶激活。前列腺癌移植动物的治疗表明可完全抑制肿瘤的生长,并没有明显的毒性。鉴于此前体药物在人血浆中稳定,它对人类前列腺癌的治疗具有良好的前景。

  4处于临床前开发阶段的天然抗癌药物

  许多天然产物进入临床试验后因缺乏疗效或不可接受的毒性而淘汰。上一节中maytansine的案例说明新技术的出现,可以恢复在这些“老”化合物的生机。另外,有效药物的开发如紫杉醇(taxol)和喜树碱衍生物(拓扑替康和伊立替康),都需要20~30年的潜心研究,最终证明他们的临床疗效。另一个案例是与紫杉醇和喜树碱同样优秀的“老”药——鸦胆丁(bruceantin)也可能获得重生,它是在Brucea antidysenterica J.F. Mill.首次分离得到,报道称在埃塞俄比亚用于治疗“癌症”[19]。近期观察到它对白血病、淋巴瘤和骨髓瘤细胞株,以及这些癌症早期和晚期的荷瘤动物模型具有显著活性,使得它重新获得开发的机会。这一活性与一种关键的癌蛋白(C - MYC)的下调有关,这些数据大大支持了bruceantin用于治疗血液恶性肿瘤的开发。桦木酸Betulinic acid是一种羽扇烷型三萜化合物,存在于多种植物中[20]。它的C28-OH前体-桦木素(betulin)的主要来源是桦树(Betula spp.)。报道它具有多种生物活性,包括抗菌、消炎和抗疟疾,但最重要的活性抑制HIV毒株的复制,以及对多种癌症细胞系的细胞毒性。对人源黑色素瘤荷瘤动物模型显示出显著的体内活性。美国国立癌症研究所正在开发全身和局部制剂以进行临床试验。二吲哚家族中靛玉红(indirubins)来源于Indigofera tinctoria L.,在中国中药中用于治疗慢性粒细胞性白血病的主要成分,是首次作为周期素依赖性蛋白激酶(Cdks) 抑制剂开发的化合物。其他取代修饰的靛玉红,如3-单肟取代,5-溴代衍生物,显示出比其他已知的Cdk抑制剂(如flavopiridol,roscovitine)更强的活性,并作为候选化合物进入临床前开发[21]。三萜酸类化合物,如齐墩果酸和熊果酸,是常见的植物成分,具有弱的抗炎和抗肿瘤活性。为提高活性,合成多种同系物,如2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9- dien-28-oic acid(CDDO)及其甲酯,体外和体内均显示出强大的抗多种肿瘤活性,包括乳腺癌,白血病和胰腺癌[22]。 CDDO还显示出抗上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma,EOC)的显著活性,包括对顺铂耐药的细胞系。由于EOC是妇科癌症的主要死因,现正在对CDDO治疗此类肿瘤进行深入评价[23] 。在亚马逊地区很早就应用Tabebuia属植物治疗多种疾病,包括梅毒、发热、疟疾、皮肤感染和胃部疾病。在巴西从20世纪60年代开始用于癌症治疗,导致Tabebuia的树皮和树干销售火爆。在此类植物中分离得到的多种生物活性的化合物中,萘醌类化合物(如lapachol和β- lapachone)最受关注。小鼠模型显示Lapachol具有体内抗肿瘤活性,并在20世纪70年代由美国国立癌症研究所进行临床试验。但因毒性太大而终止[24]。最近的研究显示β- lapachone具有对抗多种肿瘤细胞系活性,其中包括乳腺癌、白血病、前列腺癌以及一些多药耐药(MDR)的细胞系,重新引起了对这类化合物的兴趣[25] 。深入研究发现它们对Cdc25磷酸酶(一种在细胞分裂周期发挥关键作用的脱磷酸酶)具有抑制作用[21]。许多癌症患者对标准治疗形成耐药是癌症治疗的严重问题,主要原因是在反复暴露某一药物后形成了耐药细胞群。这种细胞群可能会对其他抗癌药,甚至是从来没有接触过的药物,形成交叉耐药性,这种现象称为多药耐药(MDR)。MDR可能与一个MDR1基因编码的蛋白质(Pgp;P糖蛋白)有关。它可以把药物泵出细胞,从而消除其抗肿瘤的活性。体外细胞研究发现几种化合物可以逆转这种效应,即MDR抑制剂。但令人失望是它们临床却无效,因此需要进一步探索更有效的MDR抑制剂。Pervilleines来自马达加斯加植物Erythroxylum pervillei Baillon,体外和体内均显示出较强的MDR抑制活性,目前pervilleine A正在临床前开发阶段[26]。

  5细胞周期相关靶标与抗癌药物

  发现直至20世纪90年代初,发现新型的方法主要是利用体内或体外模型,筛选对癌症细胞系的细胞毒活性。应用这种方法发现了许多天然抗肿瘤药物,发挥细胞毒性主要通过与微管蛋白相互作用,其中抑制微管蛋白聚合的药物包括如长春碱、长春新碱、秋水仙碱、考布他汀和美登素。而紫杉烷类却是促进微管聚合“捆绑”。紫杉醇的独特机制,促进了具有类似机制的其他化合物的寻找,其中最有前景的是jatrophane酯类,尤其是从Euphorbia semiperfoliata Viv.分离得到的jatrophane 1。虽然早有报道其细胞毒性,直到最近才报告它的实际生物学机制[27]。最近发现的类似紫杉醇的化合物包括微生物代谢产物epothilones,以及海洋无脊椎动物代谢产物discodermolide、eleutherobin、sarcodictyins 和laulimalides [28,29] 。其他重要的例子还有喜树碱衍生物——拓扑替康和依立替康,其细胞毒作用来自于对拓扑异构酶1的抑制(一个重要的酶复合物与DNA“聚合和解聚”有关)。深入研究发现很多其他类别的抗癌药物也具有拓扑异构酶I的抑制活性,但只有少数新化合物具有此种活性。随着针对癌症越来越多的分子靶标的证实,针对这些靶标的高通量药物筛选为发现抗癌药物奠定了基础。例如Cdk受到抑制后可延迟细胞周期或使细胞在周期的特定阶段停滞[21]。迄今基因研究发现有超过2000种激酶具有共同的ATP的结合位点。中度抗肿瘤活性的黄酮类化合物-槲皮素,是一个早期发现的具有Cdk抑制活性的天然产物。这一黄酮类化合物类似于ATP,具有平面双环色原酮环系统,与腺嘌呤电子等排。与Cdk抑制作用一致,槲皮素的抗肿瘤作用是将细胞周期阻断在G0/G1期的交界处,而另一衍生物myricetin,显示了与Cdk2作用的IC50值接近10uM。Flavopiridol对Cdks的选择性比对酪氨酸激酶高约100倍,随后被证明是一个选择性的Cdk抑制剂。其他例子还有olomucine和roscovitine和indirubins。

  6结论

  植物一直是高效常规抗癌药物的主要来源,虽然实践中,从植物中分离多数化合物经常不能成为药品,但他们为潜在的新药开发提供了线索。随着新技术的发展,对早期临床研究失败的药物又可能重生。载体药物能运载药物分子直达特定肿瘤,将有利于那些高毒性的天然产物有效靶向肿瘤,同时避免对正常健康组织的毒副作用。随着对肿瘤细胞周期具有调节作用的新蛋白质的发现,将其用于高通量药物筛选的靶标,天然产物将是对这些关键蛋白质新型抑制剂的重要来源,并有选择性的抗癌药物开发前景。

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