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中医药对干燥综合征唾液腺水通道蛋白的研究进展

来源:《中华医学实践杂志》 作者: 2009-8-24
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摘要: 【摘要】 干燥综合征又名舍格伦综合征(Sjogren Syndrome,SS),是一种外分泌腺尤以唾液腺和泪腺受累为主的慢性自身免疫性疾病。既往传统中医学的治疗特色着重在辨证论治的基础上古方用药积累,证候的机理机制研究一直作为重点突破,伴随细胞分子生物学的研究发展,进一步显示了运用中医药从新的视角探索SS在腺体水......


【摘要】  干燥综合征又名舍格伦综合征(Sjogren Syndrome,SS),是一种外分泌腺尤以唾液腺和泪腺受累为主的慢性自身免疫性疾病。既往传统中医学的治疗特色着重在辨证论治的基础上古方用药积累,证候的机理机制研究一直作为重点突破,伴随细胞分子生物学的研究发展,进一步显示了运用中医药从新的视角探索SS在腺体水平上的有关水通道蛋白分子机制研究途径的可能。

【关键词】  中医药;干燥综合征;唾液腺;水通道蛋白

干燥综合征(SS)属于一种慢性自身免疫性疾病,常累积侵犯外分泌腺(包括唾液腺、泪腺、汗腺)。根据其临床表现在古典医籍中查阅属“燥症”范畴,中医学对其辨证分型论治作为SS的主要中医治疗手法。基础医学运用免疫组化的方法针对SS患者唾液腺破坏机制已经开展了大量基础性研究,尤其在水分子通道蛋白(aquaporin, AQP)的基因层面上。本文就此两方研究综合做一综述。

    1  中医药治疗干燥综合征的相关研究

    1.1  传统辨证论治法  中医学治疗SS仍离不开辨证论治,通过辨证施治调节机体免疫力及各脏腑间的功能,改善局部和全身症状,有效缓解和防治并发症的加剧。

    1.1.1  脏腑辨证为主流  干燥综合征的中医辨证分型比较多样化,脏腑辨证作为重要基础辨证结合了SS主要临床表现。冯建华[1]]将本病分为:肺胃阴伤型;肝肾阴虚型;脾肾阴虚型;脾胃阳虚型;气滞血瘀型。刘征堂等[2]]认为疾病早期系统性损害较轻者,从肺论治;中晚期系统性损害较重者,从肝肾论治。伴随湿热内阻、瘀血阻滞、阳虚等兼证不同加减用药。刘志勤[3]]认为病之初在肺,多为燥邪或风热之邪伤肺,耗伤津液所致;病及脾胃为中焦;病及下焦肾阴不足。

    1.1.2  其他辨证为开拓  中医各家发挥对干燥综合征的辨证或以其临床表现分型,或以其病因为依据分型,或以其数年经验分型等等。宛丽娟[4]]把SS的治疗分为三段三方,第一阶段用导赤散和增液汤加减以清上焦;第二阶段用益胃汤治疗中焦;第三阶段用六味地黄丸加减调整下焦肾阴。王鹏宇等[5]]把SS分为外燥和内燥治疗,外燥包括:外感燥邪兼夹风热,用三仁汤合四君子汤加减;风寒湿痹化燥伤阴,用自拟除痹润燥汤。内燥包括:津液敷布失常,选用五苓散、半夏泻心汤和桂枝汤加减;精血亏虚,用自拟苁蓉龟杞汤。谭晨[6]]根据其主证和兼证, 提出相应治法:以口干燥为主的, 治以养胃生津润燥,常用沙参麦冬汤、增液汤等加味;以眼干燥为主的, 治以滋肝明目润燥, 方选杞菊地黄丸等;兼气血亏虚的, 益气养血润燥, 润燥方中加入甘平益气药或气阴双补药;兼有热象者清热凉血润燥,可选黄连解毒汤合沙参麦冬汤或清营汤加减;兼生瘿瘤结块者,加味消瘰丸合用滋阴剂;兼痹证者宜蠲痹通络润燥, 滋阴润燥方中加入祛风活血通络之品;各型燥证均可用补肾填髓润燥法和活血化瘀润燥法,前者以六味地黄丸、左归饮为基本方, 后者常用验方活血生津润燥汤和大黄虫丸。

    1.2  综合治疗法  综合治疗仍是以中医药为主,结合针灸刺络手法即针药合用,另合并西药的使用,降低西药副作用提高疗效。

    1.2.1  针药合用  针药合用,针刺相应穴位并合并穴位注射用药。黄建成等[7]]以胸腺肽5mg,加入注射用水2ml,每次取双侧足三里穴, 行穴位注射, 每穴推入药液1ml,每周1次,10次为1个疗程。马林等[8]]运用穴位注射加针刺两步的治疗法。穴位注射取心俞、肝俞、脾俞、肾俞、三焦俞,临床随证加减,每天1次,每次取3~4个穴位,以上穴位交替选用。药物为清开灵或维生素B12、维生素B1,每穴注射1~2ml。

    1.2.2  中西药并用  马琳等[9]]采用养阴生津液(花粉、茯苓、党参、沙参、玄参、天麦冬各9g,石斛12g)水煎服,每天2次,3个月为1个疗程,配合西药左旋咪唑(15~45mg/次,每天3次,每周连服2天);浓维生素AD肌注,或浓鱼肝油滴剂口服。黄华锋等[10]]使用雷公藤总甙片对口干明显患者,并使用必嗽平口服及3%碳酸氢钠液含漱。

    2  干燥综合征患者唾液腺的相关研究

    2.1  干燥综合征患者唾液腺的改变  干燥综合征患者在静息和刺激状态下唾液流率均降低,可以导致语言困难、进食障碍、口腔念珠菌病和慢性涎腺炎等一系列改变。在SS患者唾液腺中已发现诸多影响唾液流率降低因素,包括有促进炎症进展细胞因子白介素(IL)、抗肿瘤坏死因子(TNF)等[11]];在SS患者唇腺中参与腺泡及腺体机制破坏过程的基质金属蛋白酶(MMP)[12]];在SS患者唇腺腺泡细胞和导管上皮内异常表达,参与涎腺破坏机制的凋亡抑制因子(Survivin)[13]];参与SS发病机制的趋化因子:巨噬细胞炎症蛋白(MIP)[14]]。

    2.2  唾液腺中水分子通道蛋白  水分子通道蛋白是一类高度保守的蛋白,各种亚型之间具有极其相似的一级结构和三级结构,AQP蛋白分子的一级结构是30kD左右的单肽链,由两个重复部分组成,前后两部分在氨基酸序列上有同源性,包括两个高度保守的Asp-Pro-Ala(NPA)序列,提示进化过程中发生过基因的原位重复[15]]。AQP不仅在植物、细菌中广泛分布,在人类及其他哺乳动物的多组织器官里存在复杂多变的分布形式,共同的特性是快速转运水分子通过质膜的过程。在已知的水通道蛋白家族中分布在哺乳动物涎腺中的有AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8,其中AQP5被广泛证实在涎腺中起特定作用[16]]。

    3  水通道蛋白-5与干燥综合征的相关研究

      水分子通道蛋白-5 (aquaporins5,AQP5)是分布在涎腺分泌细胞表面、对水分子具有高通透性的,作为自主神经系统调控涎腺过程的效应蛋白。AQP5最初是从大鼠颌下腺CDNA文库中扩增出来,敲除AQP5基因的小鼠表现出低水平唾液分泌速度和低分泌量均反映了AQP5在涎腺功能正常运作中有特定生理作用。有关水通道蛋白在SS发病机制中最早研究是在Moore等[17]]研究报道。此后的研究主要是AQP5在涎腺中的分布以及腺泡细胞的转运异常上,运用免疫组织化学法或者免疫荧光染色进行定量分析研究[18]]。

    4  单味中药作用于SS治疗的相关研究

    4.1  葛根(Fueraria Lobota)  主要成分总黄酮、葛根、大豆甙等;主要功效清热解肌、升津止渴、透疹,升阳止泻;药理作用有抑制血小板聚集,抗炎,抗氧化,调节免疫系统。廖承建[19]]用葛根等制成门冬清肺饮加减治疗SS;胡传美[20]]用葛根、黄芩等制成增液I号制剂治疗SS。

    4.2  雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook.f)  雷公藤主要成分是生物碱类、二萜类、三萜类、信半萜类及糖类。主要功效活血化瘀,清热解毒。药理作用有抗炎、抗菌、抑制免疫、抗肿瘤、活血化瘀、降低血液粘度。向熙瑞等[21]]采用雷公藤治疗SS。

    4.3  石斛(Dendrobium)  石斛主要成分是生物碱和多糖。主要功效养胃生津,滋阴除热。药理作用有增强T细胞及巨噬细胞免疫活性及免疫调节作用。赵振兴等[22]]用石斛、沙参为主要配方治疗SS 15例;陈绎志等[23]]用石斛为主要成分自拟养阴通络治疗SS 23例;丁永敏用石斛等治疗阴虚内热及风热型SS 41例。

    4.4  枸杞子(Fructus tycii)  枸杞子主要成分是枸杞多糖,主要功效滋补肝肾及润肺。药理作用有既是免疫增强剂,又是免疫调节剂,增强或促进体液、细胞免疫功能,对IL-2活性有增殖作用,提高常规及快速LAK活性。赵敦友等[24]]用枸杞子等治疗SS 24例;杨少锋等[25]]用枸杞子、雷公藤等加减治疗34例SS患者。

    4.5  沙参(Adenophora)  沙参有南、北沙参两种。主要成分是多糖,主要功效养阴清肺、祛痰止渴。南沙参治疗阴伤咽干、喉痛等;北沙参治疗肺热燥渴、骨蒸劳热、肌皮枯燥、阴伤咽干等。药理作用:南沙参有强心、活血、抗真菌、祛痰。北沙参对细胞免疫功能和T细胞、B细胞的增生均有抑制作用。唐云平等[26]]用沙参、玄参等另加用左旋咪唑治疗36例SS;赵丽娟等[27]]用主要成分含沙参治疗SS 75例。

    5  小结与展望

        干燥综合征的治疗研究一直在有序发展着,尤其是中医治疗SS有其独特优势所在:双向调节机体免疫力及脏腑间的平衡、改善局部及全身症状、与西药并用增加疗效及缓解毒副作用。但是仍然存在不足:单纯中药起效的周期长,作用相对缓和以及机制研究复杂不明确。

        无论从传统医学的归纳还是基础医学的深入,就目前形式来讲,还需要搜集大量样本进行临床和科研探索,发现更有效更有力的保护机制用以干预治疗。所以就有了单味中药分子通过水通道蛋白分子作用SS的保护机制的设想,认为突破点就在于通过一定种类的中药增加唾液分泌,观察其作用靶点是否能通过水分子通道蛋白AQP5这条途径来实现。

        当然这类中药的选择还需要结合现代科技,筛选出相应疗效更加确切的中药,提取其有效成分制成利于吸收的可通过水分子通道蛋白的新型制剂,这也是需要继续探索和追求的方向。

【参考文献】
  1 冯建华.干燥综合征的辨治. 中国中医药信息杂志,1998,5(12):41.

2 刘征堂,金实,于佐文.中医药治疗干燥综合征的思路评析.中医药学刊,2004,22(9):1714.

3 刘志勤. 中医三步治疗干燥综合征述要. 中医药学刊,2005,23(3):545.

4 苑丽娟. 三段三方治疗干燥综合征. 辽宁中医杂志, 1996, 23(8):353.

5 王鹏宇,王静.辨证治疗干燥综合征73例. 浙江中医杂志,1997, 32(4):164.

6 谭晨. 干燥综合征辨治八法. 四川中医, 1998, 16(2):10-11.

7 黄建成,任新华. 胸腺肽穴位注射治疗舍格林氏综合征24例. 中医外治杂志, 2000,9(2):19.

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10 黄华锋, 陈力.雷公藤对口眼干燥综合征的疗效观察.金陵医院学报,1995,8(4):354.

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12 张军, 俞创奇, 王丽珍. 基质金属蛋白酶在舍格伦综合征患者唇腺组织中的表达及意义.中国口腔颌面外科杂志,2006,4(6):430-433.

13 刘小丽, 张晓琴, 魏荣, 等. 干燥综合征唇腺组织Survivin和Caspase-3表达的免疫组织化学研究. 中华风湿病学杂志,2004,8(7):404-406.

14 王芳, 王振刚, 唐福林. 趋化因子MIP-1α在干燥综合征患者唇腺组织中的表达.中华微生物学和免疫学杂志,2003, 23(9):728-731.

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16 李菁,赵岩,唐福林.水分子通道蛋白在干燥综合征发病机制中的作用.中华风湿病学杂志,2004,8:105-107.

17 Moore M, Ma T, Yang B, et al. Tear secretion by lacrimal glands in transgenic mice lacking water channels AQP1,AQP3,AQP4 and AQP5. Exp Eye Res, 2000, 70:557-562.

18 Gresz V, Kwon TH, Hurley PT, et al. Identification and Iocalization of aquaporin water channels in human salivary glands. Am J Physiol, 2001, 281:G247- G254.

19 廖承建.门冬清肺饮加减治疗干燥综合征32例.新中医,1999,31(4):44.

20 胡传美.增液合剂治疗干燥综合征100例疗效观察.中国热带医学,2001,1(4):633.

21 向熙瑞,吴惠丽,沈世伟,等.雷公藤等治疗19例眼口干燥综合征.中西医结合杂志,1985,5(3):63.

22 赵振兴,侯绍敏.加味引火汤治疗干燥综合征15例临床观察.河北中医,1998,20(4):226-227.

23 陈绎志,李惠萍,郑培永.自拟养阴通络汤治疗重迭型干燥综合征.福建中医药,1998,29(3):5.

24 赵敦友,鲍远程.中西医结合治疗干燥综合征24例.安徽中医学院学报,1998,17(1):15-16.

25 杨少锋,严碧玉,满江.继发性口眼干燥综合征34例疗效分析.中国中西医结合杂志,1993,13(4):230.

26 唐云平,于可成,刘文佳.中西医结合治疗舍格林氏综合征.中医药信息,1999,16(3):27.

27 赵丽娟,黄颐玉,李佳瑜.清开灵注射液治疗干燥综合征疗效总结.北京中医药大学学报,1995,18(6):32-35.

(编辑:齐 永)


作者单位:210029 江苏南京,南京医科大学第一附属医院(△通讯作者)


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