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选用维生素D制剂的注意事项

来源:《中华医学实践杂志》 作者:符克军 2008-6-30
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摘要: 【关键词】 维生素 自20世纪初叶发现维生素D(简称VD)以来的80多年里,对于VD的研究取得了长足的进展,近年来人们不仅认识到它与骨钙代谢有关,而且在其他许多方面也发挥着重要作用,其适应范围从骨矿疾病,扩展到皮肤病乃至癌症等的治疗[1,2]。为此现就选用VD制剂的注意事项综述如下。 1.1.2 禁忌证 禁用:VD增......


【关键词】  维生素

    自20世纪初叶发现维生素D(简称VD)以来的80多年里,对于VD的研究取得了长足的进展,近年来人们不仅认识到它与骨钙代谢有关,而且在其他许多方面也发挥着重要作用,其适应范围从骨矿疾病,扩展到皮肤病乃至癌症等的治疗[1,2]。因使用不当而达不到预期效果或发生毒副作用的事例也屡有发生[3]。为此现就选用VD制剂的注意事项综述如下。

    1  严格掌握适应证及禁忌证

    1.1  适应证与禁忌证[4、5]

    1.1.1  适应证  佝偻病、软骨病、骨质疏松、甲状旁腺功能减退、肾性骨营养不良,牛皮癣、皮肤结核、皮肤瘙痒、白血病、乳腺癌、直肠癌,慢性关节炎、寻常狼疮、顽固性癫痫辅助治疗。

    1.1.2  禁忌证  禁用:VD增多症、高钙血症、高磷血症伴肾性佝偻病;慎用:心或肾功能不全、动脉硬化、维生素D敏感人群、高胆固醇血症,孕妇慎较大量使用。

    1.2  在防治佝偻病时须注意VD的漏用和滥用  预防方面:婴幼儿则应注意早在出生后1个月乃至半个月(早产等)开始,坚持在高危季节服用VD或鱼肝油等复合剂至3岁,至少坚持到2岁。于日照充足的夏季无须预防性服药。然而于城镇住高楼或整日空调、足不出户的蛰居小儿,则仍须服用。佝偻病活动期,尤其是激期宜用VD进行治疗。其中须注意:(1)佝偻病活动期的症状如多汗等,须与小儿生理特征如生理性的出汗多等相鉴别。(2)佝偻病的骨骼畸形如轻度鸡胸等,须与哺育不当如长期单侧卧等造成的胸廓前突相甄别;尚须与佝偻病后遗症所遗留的畸形相鉴别。(3)VD2或D3制剂在体内羟化成具有活性的VD需要一个过程,于投用10多天后才产生活性作用、改善病症,因此,决定患儿是否再行突击治疗的复诊时间至少不应少于2周,以突击用药后1个月复查为佳。

    2  根据防治目的和个体状况选择适当的制剂[3~7]

    2.1  预防目的   最好选用含VA的复合剂(VAD), 如鱼肝油滴剂、贝特令、伊可新等。因为VA能促进骨骼和牙齿的生长发育,有协同VD防治佝偻的作用;且小儿也容易发生VA缺乏,因而预防性投用时最好选用VD与VA的复合制剂。VAD制剂的种类不下数十种,但就VA与VD的比例而言可分为10:1、3:1和2:1等几种类型。根据人体不同年龄阶段对营养素需要的特点,小于4岁的小儿服3:1或2:1比例的制剂为宜,而大于11岁的儿童及成人则可选用10:1的制剂,切莫给婴幼儿选用乳白或橙汁鱼肝油等10:1的制剂。

    2.2  治疗目的  须选用单一的VD制剂(详见表1),例如营养性维生素D缺乏性佝偻病活动期,尤其是激期须首选VD3针剂,次选VD2胶丸、英康利等。维生素D依赖性佝偻病应首选钙三醇或阿法迪三。维生素D抵抗性佝偻病应首选大量钙三醇,次选大量VD3,加用足量钙剂。伴肝脏疾病,尤其是肝功能下降应首选钙二醇或钙三醇。伴肾脏疾病,尤其是肾功能下降应首选阿法迪三、钙三醇或双氢速变固醇。老年性骨质疏松症应首选钙三醇、阿法迪三或双氢速变固醇(尤其是活性维生素D缺少或该受体功能缺少而非营养性VD缺乏的老年患者)。

    3  选择适宜的用量[3,7,8]

    3.1  预防用量

    3.1.1  预防性服用3:1的VAD滴剂  1岁内小儿须每日给4~5滴。有人误认年龄越小对VD的需求量也越小,因而每日只服1~2滴,其实这是错误的。每日给滴剂的总量应能满足小儿400IU的日需要量。表1  维生素D制剂的药效、药代动力特征、剂型及用法[2,4~6]

    3.1.2  贝特令  每粒含VAl800IU、VD600IU,小儿预防用量应为每3天服2粒,对于早产、双胞胎及腹泻等特殊情况的小儿,隔1~2天服1粒则有用量不足之虞;小月龄婴儿不宜服贝特令的观点也不妥。

    3.2  治疗用量

    3.2.1  常规治疗  根据病情定,轻、 中、 重度需每日分别口服VD1000、5000、10000IU,连续服用30天,如临床及生化检验未达预期疗效,可适当延长用药时间,然后再改为预防量。投用VD的同时最好每日加服钙剂,投用的元素钙量可为推荐量的1/3~1/2。

    3.2.2  突击治疗  需用VD 20万~30万IU,1次肌注或口服(也可用英康利1支替代),每月复查1次,必要时可隔月肌注1次,共1~3次。注射前服用钙剂3天,注射后仍服钙剂共30天。

    4  注意药物间的配伍禁忌[6,7] 

    4.1  降低VD作用的药物或有害元素  诱导肝微粒体酶活性的药物:苯巴比妥、苯妥英钠、朴米酮、导眠能、利福平、保泰松等;降低消化道吸收的药物有:矿物油、硫糖铝、考来烯胺、考来替泊、消胆胺等;抑制合成或抵消作用的药物有:放线菌D、降钙素。拮抗药理作用的影响有:含有铅等有害元素的药物(如密佗僧)或环境污染,长期、大量地摄入VA也可拮抗VD而造成骨损害[9]。

    4.2  增加毒副作用的药物  含镁的制酸剂等,大量的镁可引起高镁血症,尤其是慢性肾衰病人;同服钙剂过量可引起高钙血症;洋地黄制剂,可由于高钙血症诱发心律失常;含磷高的药物,可引起高磷血症;甲状旁腺功能低下者同服噻嗪等部分利尿剂,可引起高钙血症。

    5  注意饮食选配,促进VD的功效[7]

    在膳食全面平衡的基础上,配备有益于VD吸收或发挥功能的营养素,提倡母奶喂养。

    5.1  含VD较多的食物  选配海鱼及其肝脏、鱼子以及蛋黄、动物肝、奶油等含VD高的食物,可相对弥补制剂补给的不足。

    5.2  脂肪  VD为脂溶性维生素,若仅添加淀粉食物而油脂少,则不利于吸收。

    5.3  钙和磷  注意添加乳制品、虾皮及油菜等含钙较多的食物,并尽量使膳食中钙磷比为2:1;必要时用钙强化食物或钙制剂。

    5.4  膳食中注意选配VA、VB、VC丰富的食物  必要时药补[8]。

    5.5  膳食中选配充足的蛋白质,添加氟、锶等微量元素含量丰富的食物  以此则更有利于VD功效的发挥。

    6  确保药剂质量和安全的其他措施 

    注意药物保质期限,通常片剂在干燥的情况下最容易氧化分解失效,鱼肝油滴剂及贝特令等尽管采取了相应措施,但开封使用前的时间最好不要超出2年,否则效应将锐减。

    鱼肝油滴剂尽管采用了避光的棕色瓶包装,但开启密封外膜及瓶盖后填充在瓶内的氮气会飘逸,可与空气中频频进入的氧气发生氧化而失效,因而开瓶后最好服用10~20天更换1瓶,口服制剂尚应存放于阴凉及小儿够不着的地方,但不能放入冰箱冷冻层。

    许多临床观察认为针剂注射的疗效较口服好,因而激期,尤其是重症病人,最好采用突击量肌注。

    7  不可大量、长期使用,以防止VD中毒 

    7.1  有关中毒限量的研究数据[3,10,11]  VD最大无害水平,即可耐受的每日最高摄入量为800IU;VD可引起小儿增长迟缓的报道为1800IU/d;引起VD中毒、血钙增高(成人,小儿)的剂量为5000IU/d。尽管上述限量中有些数据尚有争议,但已为大多数学者所认同。

    7.2  中毒机制  现认为大量VD进入人体羟化成25-(OH)-D3,但肾脏的羟化能力有限,不能无限制地羟化成1,25-(OH)2-D3;因而在人体内25-(OH)-D3便会大量积聚而引起中毒。

    7.3  中毒的临床表现  (1)食欲不振以至厌食,恶心、腹泻或便秘;(2)烦躁不安、软弱无力、嗜睡、昏迷、定向力差,关节痛;(3)发热、甚至高热;(4)软组织钙化、骨骼弥散性脱矿化;(5)血25-(OH)-D3升高,血钙升高;(6)口渴、多尿、脱水或尿少、肾衰;尿钙升高、蛋白尿;重者死亡[3]。

    7.4  中毒的预防  (1)严格掌握VD投用的适应证,确切掌握预防或治疗用量,并向家长宣传过量的危害性,要按医嘱用药;(2)根据北京儿童医院所见中毒病例多数是长期大量口服鱼肝油的基础上,再加VD2或VD3注射后更易出现中毒症状,故需要做突击治疗前应详细询问患儿过去的用药情况;(3)按常规用法、剂量使用VD疗效不佳时,应检测血中的25-(OH)-D3或血钙、磷及骨碱性磷酸等后再决定是否用突击疗法[11、3];(4)一般营养性佝偻病的防治中尽量避免大剂量VD突击治疗,在确需使用大剂量VD治疗时,须密切观察临床症状,需重复使用之前应测定25-(OH)-D3及血钙以判别有无中毒迹象。

    7.5  中毒处理  通常VD中毒除非程度严重,多数于停用VD后都可恢复。积极处理措施有:(1)VD中毒确诊后立即停用D制剂,避免阳光照射,限制饮食中VD的摄入(如不给小儿吃VD钙奶等);(2)限制钙摄入,包括钙制剂及高钙食物;(3)控制感染,纠正脱水及酸中毒;(4)可用速尿等利尿剂,大量饮水,以促进排泄;(5)适量补充钾、钠、镁等与VD或钙、磷有拮抗作用的药物及食物;(6)肾上腺皮质激素可抑制肠道对钙的吸收,且与VD有抗拮作用,中毒时可酌情使用;严重病例可根据血中25-(OH)-D3浓度、血钙及X线照片的情况适当延长用药时间;(7)口服硫酸镁可减少钙的吸收,较大儿童可用1~2g。

 

【参考文献】
  1 Mclaren DS. Sight and life Manual on Vitamin A Deficiency Disorders (VADD), 2nd ed.SIGHT AND LIFE Basel,2001,29.

2 Reichrath J.Will analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) open a new era in cancer therapy.Onkologie, 2001, 24 (2): 128.

3 吴光驰.我国儿童维生素D中毒与维生素D合理应用.中国儿童保健杂志,2004,6(12):512-513.

4 王维力.骨矿疾病.天津:天津科技翻译出版公司,1997,10-439.

5 廖二元.维生素D制剂的药理机制与临床应用.中南药学,2003,2(1):98-102.

6 葛东兵.维生素D3的生物活性药物临床应用及注意事项.西北药学杂志,2002,3(19):143-144.

7 孙定人.维生素D(骨化醇)缺乏症(佝偻病)与补充维生素D.中国药房,2003,9(14):575-576.

8 卫生部.小儿四病防治方案.中华儿科杂志,1986, 6(24):367.

9 Opotowsky AR. Serum vitamin A concentration and the risk of hipfracture among women 50 to 74 years old in Unites States:a prospective analysis of the NHANES I follow-up study. AM J med,2004,117:169-174.

10 中国营养学会.中国居民膳食营莽参考撮入量(简要本).北京:中国轻工业出版社,2001,86-89.

11 Hollis BW.Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency:lmplications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D.J Nutr,2005,135:317-322.


作者单位:330006 江西南昌,江西省妇幼保健院


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