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纵隔原发生殖细胞肿瘤的临床诊治进展

来源:《中华医学实践杂志》 作者:桑笑乐(综述),茅乃权△(审校) 2008-6-30
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摘要: 生殖细胞肿瘤占全身恶性肿瘤的1%,是15~35岁男性常见的恶性肿瘤之一,其中2%~5%发生于性腺之外,主要沿人体中线如纵隔、腹膜后、骶尾部、松果体区等部位发生[1]。纵隔是性腺外生殖细胞肿瘤最好发部位,其中75%为良性畸胎瘤,完整切除可获得较高的治愈率。恶性生殖细胞肿瘤可以检测特异性血清肿瘤标志物,其......



   生殖细胞肿瘤占全身恶性肿瘤的1%,是15~35岁男性常见的恶性肿瘤之一,其中2%~5%发生于性腺之外,主要沿人体中线如纵隔、腹膜后、骶尾部、松果体区等部位发生[1]。纵隔是性腺外生殖细胞肿瘤最好发部位,其中75%为良性畸胎瘤,完整切除可获得较高的治愈率;恶性生殖细胞肿瘤可以检测特异性血清肿瘤标志物,其中精原细胞瘤对放、化疗敏感,被认为是一种可以治愈的恶性肿瘤,非精原细胞瘤恶性度高,诊断时多数出现转移,预后不良[2]。本文就纵隔原发生殖细胞肿瘤的临床诊治进展作一简要综述。

    1  流行病学

    纵隔原发生殖细胞肿瘤多位于前上纵隔,占成人原发性纵隔肿瘤的15%和儿童的25%,居第三位;成人平均发病年龄为28~30岁,良性畸胎瘤男女发病比例相同,恶性生殖细胞肿瘤多数发生在男性;儿童发病见于各年龄段,男女比例相近,年龄越小恶性可能性越大[3]。

    2  分类及预后分级

    临床上分为良性和恶性两类,最常见的是良性畸胎瘤,又称成熟囊性畸胎瘤或皮样囊肿,在成人占纵隔生殖细胞肿瘤的60%,在儿童则占到70%,约3%有发生恶性变的可能;恶性生殖细胞肿瘤少见,包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤(non-seminomatous germ cell tumor,NSGCT),分别占纵隔原发生殖细胞肿瘤的10.1%和16.3%;NSGCT又称恶性畸胎瘤或未成熟畸胎瘤,包括内胚窦瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌及混合型非精原细胞瘤等病理类型[4]。国际生殖细胞肿瘤协作组(IGCCCG)依据肿瘤的位置、病理类型、血清肿瘤标志物水平等将生殖细胞肿瘤的预后分为良好、中等和不良,良性畸胎瘤、精原细胞瘤预后分级良好,而纵隔NSGCT属于预后不良的分级[5]。

    3  临床表现

    良性畸胎瘤可以存在多年而无症状,多是常规胸部X线检查时发现的,但几乎所有的恶性生殖细胞肿瘤患者有临床症状。肿瘤的位置、性质、生长方式、邻近器官受压程度等决定纵隔生殖细胞肿瘤的症状,压迫肺和支气管可产生咳嗽、呼吸困难;压迫上腔静脉、喉返神经及交感神经可产生颈静脉怒张、声嘶、Horner综合征或灼性神经痛等;其他还有胸痛、发热、体重减轻、疲乏、颈部淋巴结肿大、咯血、声嘶、吞咽困难等;除咳出油脂、毛发、豆渣样物是良性畸胎瘤破溃入肺的特征表现外,其他症状没有特异性[4]。

    4  诊断

    常规胸部X线检查可以发现部分缺乏临床症状的纵隔肿瘤;CT能确定病变的范围,明确肿瘤与周围组织器官的关系,并提示病变的性质,并有助于肿瘤良恶性鉴别;MRI用于不宜接受X线照射的儿童、孕妇以及因对造影剂过敏、肾功能不全而不能行CT检查的病人,可以明确肿瘤与心脏大血管的关系,为制定治疗方案提供参考[6]。明确的病理诊断是指导纵隔生殖细胞肿瘤治疗的关键,对估计手术切除困难或不适合手术的患者更是如此。透视、CT或超声引导下细针穿刺组织学和细胞学检查可得到令人满意的结果,如果经皮细针穿刺病理不能明确诊断,可行纵隔镜或开胸活检,但需全身麻醉,创伤大,费用高,单纯作为诊断手段尚难以普遍接受。当病理诊断为恶性生殖细胞肿瘤时,还需进行性腺超声检查,以排除性腺恶性生殖细胞肿瘤纵隔转移的可能[4]。血清甲胎蛋白(AFP)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、乳酸脱氢酶(LDH)等特异性肿瘤标志物水平的检测对纵隔生殖细胞肿瘤的诊断、预后分级、治疗方案的选择及评价、治疗后监测等有重要意义:良性畸胎瘤血清肿瘤标志物为阴性,如有hCG、AFP升高应怀疑其含有恶性成分;半数的精原细胞瘤伴随hCG 和(或)LDH升高,任何AFP升高的精原细胞瘤都应考虑其含有非精原细胞肿瘤成分,需按NSGCT进行治疗;约74%的NSGCT伴有AFP升高,38%伴有hCG升高;治疗过程中血清AFP和hCG水平半衰期的缩短速度被认为具有预后价值,半衰期快速缩短者提示预后良好,半衰期缓慢缩短者多在几个月内发生复发[4]。

    5  治疗

    5.1  畸胎瘤  良性畸胎瘤首选手术治疗,完整切除可获得几乎百分之百的治愈率,因瘤体内含有肠黏膜、胰腺、涎腺等组织,可分泌消化酶及皮脂样物质,刺激周围组织,使肿瘤与周围组织器官产生粘连,界限不清,增加手术难度,且易造成术中意外损伤,不必强求完整切除,术中残余少许肿瘤多数不会复发[7]。包膜有分泌功能的,可用电凝或2%碘酊烧灼,破坏其上皮。对施行肿瘤部分切除的患者,术中应做好标记,以备术后放疗。

    5.2  精原细胞瘤  纵隔原发精原细胞瘤治疗方案的选择应以治愈为目的。因对放疗敏感,无远处转移及明显外侵的纵隔精原细胞瘤患者予45~50Gy放射剂量,包括纵隔及双侧锁骨上区,治愈率可达50%~60%[8];但60%~70%的患者就诊时已有周围器官侵犯或远处转移且瘤体巨大,单用放疗复发率高达30%~50%[5]。自从上世纪70年代以顺铂为主的联合化疗用于精原细胞瘤治疗以来,取得了很好的效果,精原细胞瘤几乎被认为是一种可以治愈的恶性肿瘤,联用顺铂+依托泊甙+博莱霉素(PEB) 3~4个周期的化疗可使67%~89%的患者达到完全缓解,含顺铂的联合化疗已经成为首选治疗方案[9、10]。因精原细胞瘤在诊断时有40%以上发生转移,多数转移至颈淋巴结,手术不能达到根治目的,即使对巨大肿瘤行减瘤手术也不能提高局部控制率,故手术仅作为放、化疗后有肿瘤残余或复发时的补救治疗措施,在完成规范的放、化疗后2~3个月内,对残余或复发肿瘤行手术切除,切除组织病理检查发现有肿瘤细胞残留的应追加放疗或2个周期的大剂量化疗[11,12]。有学者认为对部分肿瘤较小、有完整切除可能且无转移的患者,可以先完整切除肿瘤,术后予35~45Gy放疗,也可获得较高的治愈率[3]。

    5.3  非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤  NSGCT生长快,恶性度高,诊断时多数发生转移或局部严重外侵而无法切除,且对放、化疗不敏感,预后不良[4]。近年来顺铂为主的联合化疗作为一线方案用于NSGCT治疗已被广泛认可,标准剂量的PEB方案每3周1次共4个周期,可使生存率明显提高[9]。对顺铂耐受或一线方案化疗后有肿瘤残余或复发的患者需联合其他补救性治疗措施[13]。Motzer等[10]的研究表明,以顺铂为主的大剂量化疗,联合自体造血干细胞移植治疗预后不良NSGCT患者,5年生存率优于联用顺铂的标准剂量化疗,可作为补救措施用于标准剂量化疗无效或复发的患者,或作为一线备选治疗方案。目前,欧洲癌症研究治疗小组正进行一项研究,比较 4个周期的标准剂量PEB方案与1个周期的标准剂量PEB加3个周期的大剂量依托泊甙+异环磷酰胺+顺铂(VIP)方案联合干细胞移植治疗NSGCT的疗效,这项研究的结果将明确大剂量化疗在生殖细胞肿瘤治疗中的地位[14]。手术作为补救性治疗措施之一,用于切除化疗后残余的肿瘤组织,但只能在患者的血清肿瘤标志物水平正常后进行;若血清肿瘤标志物水平持续增高,指示肿瘤生长活跃,对化疗无效,多在短期内因远处转移而死亡,可考虑进行大剂量化疗联合造血干细胞移植,并尽可能完全切除肿瘤[11]。切除肿瘤组织的病理分析对评价化疗效果,指导后续治疗有指导意义,病理发现有恶性成分残存的患者预后很差,即使加用大剂量补救性化疗,也只有19%的患者长期无病生存[15]。放疗是另一重要的补救性治疗手段,当患者出现上腔静脉阻塞、气管梗阻、化疗后病灶残余或复发、脑转移时,可以考虑放疗。

    6  治疗后的监控

    纵隔生殖细胞肿瘤尤其是非精原细胞瘤综合治疗后应进行监控,包括:(1) 监测血清肿瘤标志物AFP、hCG和LDH,第1年每月进行1次,第2和第3年隔月检测;(2) 临床检查,包括治疗后3年内的每2~3个月进行物理检查、胸部X射线或CT扫描检查[14]。

    7  预后 

    良性畸胎瘤完整切除后可以长期生存,精原细胞瘤低度恶性,对放、化疗敏感,以顺铂为主的联合化疗应用,5年生存率可达88%;非精原细胞性肿瘤恶性度高,5年生存率45%[14]。病理类型、治疗前后血清肿瘤标志物的水平及改变速度、是否对顺铂耐受等是影响纵隔生殖细胞肿瘤预后的重要因素[14~16]。早期发现、明确的病理诊断、规范的治疗和治疗后监测有望进一步提高纵隔生殖细胞肿瘤的疗效。

【参考文献】
  1 Schmoll HJ. Extragonadal germ cell tumors. Ann Oncol, 2002,13(Suppl 4):265-272.

2 Walsh GL, Taylor GD, Nesbitt JC, et al. Intensive chemotherapy and radical resections for primary nonseminomatous mediastinal germ cell tumors. Ann Thorac Surg, 2000,69:337-344.

3 段德溥,秦文瀚.现代纵隔外科学.北京:人民军医出版社, 2001,235-253.

4 Bokemeyer C, Nichols CR, Droz JP, et al. Extragonadal germ cell tumors of the mediastinum and retroperitoneum: results from an international analysis. J Clin Oncol 2002,20:1864-1873.

5 Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer, 2001,91: 1394-1401.

6 Erasmus JJ, McAdams HP, Donnelly LF, et al. MR imaging of mediastinal masses. Magn Reson Imaging Clin N Am, 2000,8:59-89.

7 Drevelegas A, Palladas P, Scordalaki A. Mediastinal germ cell tumors: a radiologic-pathologic review. Eur Radiol, 2001,11:1925-1932.

8 Fizazi K, Culine S, Droz JP, et al. Initial management of primary mediastinal seminoma: radiotherapy or cisplatin-based chemotherapy? Eur J Cancer, 1998,34:347-352.

9 Anthoney DA, McKean MJ, Roberts JT, et al. Bleomycin, vincristine, cisplatin/bleomycin, etoposide, cisplatin chemotherapy: an alternating, dose intense regimen producing promising results in untreated patients with intermediate or poor prognosis malignant germ-cell tumours. Br J Cancer,2004,90:601-606.

10 Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al. Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol, 2000,18:1173-1180.

11 Vuky J, Bains M, Bacik J, et al. Role of postchemotherapy adjunctive surgery in the management of patients with nonseminomg from the mediastinum. J Clin Oncol, 2001,19:682-688.

12 Takeda S, Miyoshi S, Ohta M, et al. Primary germ cell tumors in the mediastinum: a 50-year experience at a single Japanese institution. Cancer, 2003,97:367-376.

13 De Giorgi U, Demirer T, Wandt H, et al. Second-line high-dose chemotherapy in patients with mediastinal and retroperitoneal primary non-seminomatous germ cell tumors: the EBMT experience. Ann Oncol, 2005,16:146-151.

14 Schmoll HJ, Souchon R, Krege S,et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the european germ cell cancer consensus group (EGCCCG). Ann Oncol, 2004,15:1377-1399.

15 Hartmann JT, Einhorn L, Nichols CR, et al. Second-line chemotherapy in patients with relapsed extragonadal nonseminomatous germ cell tumors: results of an international multicenter analysis. J Clin Oncol, 2001,19:1641-1648.

16 Vaena DA, Abonour R, Einhorn LH. Long-term survival after high-dose salvage chemotherapy for germ cell malignancies with adverse prognostic variables. J Clin Oncol, 2003,21:4100-4104.


作者单位:530021 广西南宁, 广西医科大学附属肿瘤医院胸外科(△通讯作者)


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