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胺碘酮对甲状腺功能影响的研究进展

来源:《中华医学实践杂志》 作者:何卫华 2008-6-30
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摘要: Ⅰ类药物在抗心律失常治疗中的地位被贬低,胺碘酮借助于广的抗心律失常谱,低的促心律失常作用,而且适用于器质性心脏病和心功能不全者,使其在抗心律失常治疗中的地位备受重视。但它的心外副作用不可忽视,包括甲状腺功能影响、肺损害、肝毒性、光过敏、角膜微粒沉着、周围神经病变等,其中最常见当属甲状腺功能亢进或减......


      胺碘酮(amiodarone,Am)最早于1961年由Labze实验室合成,最初是作为冠状动脉扩张剂问世。1976年Rosenbaum率先将其应用于抗心律失常的治疗,此后胺碘酮广泛应用于临床。1989年心律失常抑制试验(cardiac arrhythmia suppression,CAST)结果的发表,使传统的药物治疗观念发生了明显改变。Ⅰ类药物在抗心律失常治疗中的地位被贬低,胺碘酮借助于广的抗心律失常谱,低的促心律失常作用,而且适用于器质性心脏病和心功能不全者,使其在抗心律失常治疗中的地位备受重视。但它的心外副作用不可忽视,包括甲状腺功能影响、肺损害、肝毒性、光过敏、角膜微粒沉着、周围神经病变等,其中最常见当属甲状腺功能亢进或减退,发生于14%~18%长期服用胺碘酮者[1]。本文就胺碘酮对甲状腺功能影响的临床研究进展综述如下。

    1 胺碘酮对甲状腺的作用机制

    胺碘酮是含2个碘原子的脂溶性苯唑呋喃衍生物,元素碘含量37.5%,近10%可解离成游离碘。在体内,胺碘酮广泛贮存于脂肪组织、心肌、肝脏和肺中,半衰期长达2~3个月。胺碘酮通常维持剂量为200~400mg/d,能产生6~12mg游离碘,大大超过世界卫生组织推荐的理想摄入量0.15~0.3mg/d。服用胺碘酮者尿液和血浆中无机碘含量可达正常人的40倍,其甲状腺吸收和清除碘的能力反而下降[2]。胺碘酮对甲状腺和甲状腺激素的影响机制,主要包括以下几个方面[3]:(1)代谢过程中释放出大量碘,抑制甲状腺吸收碘和合成甲状腺激素,即所谓Wolff-Chaikoff效应。此效应于服用胺碘酮头2周内最明显。(2)在外周,胺碘酮对5’-脱碘酶具特异性抑制作用,导致外周细胞中T4转化为T3减少。这种抑制作用持续整个胺碘酮应用期间,直至停药后数月之久。(3)通过影响甲状腺激素代谢而间接抑制T4和T3进入外周细胞。动物实验发现,胺碘酮大幅度减少T4从血浆转运至肝脏等转化组织,导致外周细胞内基础T4下降,T3生成减少。(4)由活性代谢产物去乙胺碘酮(desethylamiodarone,DEA)介导,直接拮抗T3对心肌的作用。DEA既可竞争性抑制T3与心肌α1-甲状腺激素受体结合,也可非竞争性地与β1-甲状腺激素受体结合;另有研究显示,胺碘酮能减少心肌β-肾上腺素能受体密度,还可直接抑制心肌Na+-K+-ATP酶而改变Na+、K+、Ca2+等离子流动。上述机制综合作用犹如甲状腺功能减退对心肌的影响,且该综合作用确能被甲状腺激素替代治疗所拮抗[4]。一项有关胺碘酮应用最初10天对甲状腺功能影响的研究发现,血清TSH水平在第1天即可升高,并持续10天之久,最高升幅达用药前水平2.7倍;总T3(TT3)从第2天起逐渐下降,反T3(rT3)与TSH平行升高,至第10天时可达用药前2倍;总T4(TT4)和游离T4(FT4)从第4天起有所升高,T4水平改变可能系TSH直接刺激甲状腺和T4消除减少所致[5]。另有研究显示,服用胺碘酮1~4个月后,T4平均升高40%,但这种升高不能作为甲状腺功能亢进的诊断依据,因为TSH水平常在3个月后恢复正常,正是T4升高抑制了T3下降对垂体的反馈而使TSH维持正常范围[2]。

    2 胺碘酮致甲状腺功能减退症(Amiodarone induced hypothyroidism,AIH)

    AIH发病率由低碘摄入地区的6%到高碘摄入地区的13%不等。甲状腺功能减退(以下简称甲减)与胺碘酮每天剂量和累积剂量都无关,既可发生在甲状腺功能正常者,也可见于有甲状腺基础病变者,但与性别和甲状腺抗体关系密切。男女患病率比约1:1.5,与男性甲状腺抗体阴性者相比,女性和抗体阳性的相对危险分别升高7.9倍和7.3倍,两者兼备时相对危险高达13.5倍[6]。40% AIH者甲状腺微粒体抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性,目前认为正是这些抗体导致甲状腺结构破坏。与桥本甲状腺炎相似,AIH者甲状腺组织不能逸脱由胺碘酮引起碘超负荷所致的Wolff-Chaikoff效应。体外细胞培养研究也证实,胺碘酮对TSH刺激甲状腺上皮细胞cAMP生成具有更强烈和持久的抑制作用,使碘有机化受损,继而影响甲状腺激素生物合成,导致甲减[7]。AIH临床症状不明显,疲乏、嗜睡、畏寒和皮肤干燥常见,甲状腺肿大较少;诊断主要有赖于血TSH升高(大多>20mu/L)和T4降低,凭T3诊断不可靠,因为甲减者T3可以正常而甲状腺功能正常者T3可降低。AIH病程可暂时性或持续性,后者常见于有潜在甲状腺疾病者,大多发生在应用胺碘酮早期,很少于服用胺碘酮18个月后再出现[8]。治疗AIH既可选择停用胺碘酮,也可选用甲状腺素替代。前者适用范围较窄,因为许多难治性快速性心律失常者根本无法停用胺碘酮;相应的,后者安全可靠,起始用左旋甲状腺素片(L-T4)12.5~50μg/d,随后每4~6周增加1次剂量,直至T4接近正常上限水平。值得一提的是,尽管L-T4替代剂量足够,TSH仍可稍微偏低,若过量替代将削弱胺碘酮的抗心律失常效果。服用胺碘酮者通常应在最初6周内检测甲状腺功能,以后每3个月复查1次。至于甲减症状缺乏或甲状腺抗体阴性,而TSH轻中度升高(<20mu/L)伴或不伴FT4降低者,表明其甲状腺功能已受影响或处于亚临床甲减状态,更需严密监测甲状腺功能。

    3 胺碘酮致甲状腺功能亢进症(amiodarone induced thyrotoxicosis,AIT)

    AIT见于2%~12%的胺碘酮长期应用者,与AIH不同的是,低碘摄入地区发病率超过高碘摄入地区,且男女发病率比为3:1[6];但与胺碘酮每天剂量和累积剂量也无关,同样可见于甲状腺功能正常者或有甲状腺基础疾病者。若原先存在甲状腺病变者由胺碘酮引起甲状腺激素合成增多而被甲状腺功能亢进(以下简称甲亢),称为Ⅰ型AIT。其甲状腺基础疾病包括结节性甲状腺肿、功能自主性甲状腺肿或隐性Graves病,发病机制是甲状腺内碘含量过多,破坏了甲状腺激素合成自身调控机制,导致甲状腺激素合成增多。这犹如地方性甲状腺肿者,在过多补碘后出现的Jod-Basedow现象[2]。因此,Ⅰ型AIT其实反映了患者潜在甲状腺病变或碘缺乏。若原本表面上甲状腺功能正常者由胺碘酮引起甲状腺组织破坏,使激素从甲状腺滤泡漏逸入血而致甲亢,称为Ⅱ型AIT。体外研究发现胺碘酮及其代谢产物DEA,对甲状腺上皮细胞具有直接细胞毒性作用,尤以DEA为甚,地塞米松或高氯酸钾能抑制该毒性作用;另有研究发现Ⅱ型AIT者血白介素-6(IL-6)显著升高,表明Ⅱ型AIT可能是甲状腺炎症反应合并结构破坏[9]。AIT可疑症状有消瘦、出汗、震颤、窦性心动过速或心功能恶化等,尤其是新发室上性心律失常或心房纤颤。Ⅰ型AIT常伴多结节性或弥漫性甲状腺肿;Ⅱ型AIT偶有甲状腺压痛,容易误诊为亚急性甲状腺炎。上述症状常在无明显先兆下突然出现,故教育胺碘酮服用者有关甲亢表现极为重要,以便及时发觉和诊断AIT。若血TT4升高而TSH被抑制甚至检测不出,即可确诊AIT,血T3可升高或正常。有时尽管临床AIT分型相当困难,但对治疗方案选择极为重要。Ⅰ型AIT甲状腺同位素摄碘率正常或升高,Ⅱ型AIT多降低;血IL-6也可资鉴别;最近还有报道用彩色多普勒超声检查,Ⅰ型AIT甲状腺血流增强而Ⅱ型AIT血流减弱[10]。与AIH应用L-T4简单替代相比,AIT治疗困难且需个体化。甲状腺正常的轻度甲亢,停用胺碘酮后可迅速好转;伴甲状腺病变者停药数月后甲亢仍可持续,且只在心律失常无致命危险并有其他药物能够代替时,才可停用胺碘酮。对于无法停用胺碘酮者,可供选择的确切治疗包括硫脲嘧啶类药、大剂量皮质醇激素、高氯酸盐、锂和手术。严重Ⅰ型AIT者,可用硫脲嘧啶类药阻止甲状腺激素合成,因甲状腺内碘含量较多时此类药物疗效减弱,故需大剂量(他巴唑40~60mg/d或丙基硫氧嘧啶100~150mg,qid),多数患者在6~12周后可以减量,但需长期维持应用。也有报道续用胺碘酮,又持续用硫脲嘧啶类药阻止甲状腺激素合成,同时采用L-T4替代的疗法。若甲亢严重或不能服用硫脲嘧啶类药者,高氯酸钾(250mg,q6h)常有效,此药通过竞争性抑制Na+/Ⅰ-同向转运,阻止碘进入甲状腺。他巴唑和高氯酸钾合用具协同作用,前者可长期应用,后者易诱发致死性再生障碍性贫血,4~6周后须停用。类固醇能抑制5’-脱碘酶活性,并对甲状腺有直接保护作用,故大剂量糖皮质激素可用于甲亢控制不良或恶化时,其不足之处是副作用明显和减量后甲亢易复发[2]。Ⅱ型AIT多呈暂时性,或在停用胺碘酮后迅速恢复,也有续用胺碘酮时自行缓解。强的松(40~60mg/d)有助于快速改善甲状腺的炎症状态,保护甲状腺组织免遭破坏,能在治疗第8天即使血T3恢复正常[11]。新近有研究显示,碳酸锂合用丙基硫氧嘧啶治疗AIT,4~5周内可使甲状腺功能恢复正常。但因碳酸锂潜在众多副作用,故需监测其血药浓度于0.6~1.2mEq/L[12]。经上述治疗仍不能控制甲亢且须续用胺碘酮时,甲状腺全切或次全切手术成为适当选择[13]。另需注意的是β肾上腺素能拮抗剂,不宜作为辅助药物应用于存在心肌损害者,尤其与胺碘酮合用时,明显增加心动过缓和窦性停搏的发生危险[2]。放射性碘治疗通常对AIT无效,反可诱发甲亢[2]。

    4 结语

    鉴于胺碘酮易致甲状腺功能改变,在应有此药前,所有患者都应检测甲状腺功能,以便排除服用胺碘酮后易致AIH或AIT的潜在甲状腺病变;血TSH、FT4、T3至少于应用胺碘酮3个月后复查1次;以后还需定期检测血TSH,其他指标可在TSH失常或临床出现甲状腺功能紊乱疑似症状时复查。

【参考文献】
  1 Doggrell SA.Amiodarone-waxed and waned and waxed again.Expert Opin Pharmacother,2001,2(11):1877-1890.

2 Newman CM,Price A,Davies DW,et al.Amiodarone and the thyroid:a prac-tical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy.Heart,1998,79(2):121-127.

3 Bogazzi F,Bartalena L,Gasperi M,et al.The various effects of amiodarone on thyroid function.Thyroid,2001,11(5):511-519.

4 Moolman JA.Thyroid hormone and the heart.Cardiovasc J S Afr,2002,13(4):159-163.

5 Iervasi G,Clerico A,Bonini R,et al.Acute effects of amiodarone administration on thyroid function in patients with cardiac arrhythmia.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(1):275-280.

6 Martino E,Bartalena L,Bogazzi F,et al.The effect of aminodarone on the thyroid.Endocr Rev,2001,22(2):240-254.

7 Pitsiavas V,Smerdely P,Boyages SC.Amiodarone compared with iodine exhibits a potent and persistent inhibitory effect on TSH-stimulated cAMP production in vitro:a possible mechanism to explain amiodarone-induced hypothyroidism.Eur J Endocrinol,1999,140(3):241-249.

8 Markou K,Georgopoulos N,Kyriazopoulou V,et al.Iodine-induced hypot-hyroidism.Thyroid,2001,11(5):501-510.

9 Nakajima K,Yamazaki K,Yamada E,et al.Amiodarone stimulates in-terleukin-6 production in cultured human thyrocytes,exerting cytotoxic effects on thyroid follicles in suspension culture.Thyroid,2001,11(2):101-109.

10 Eaton SE,Euinton HA,Newman CM,et al.Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis over a 3-year period:role of colour-flow Doppler sonography.Clin Endocrinol (Oxf),2002,56(1):33-38.

11 Bartalena L,Brogioni S,Grasso L,et al.Treatment of aminodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge:results of a prospective study.Clin Endocrinol Metab,1998,81(8):2930-2933.

12 Oakley PW,Dawson AH,Whyte IM.Lithium:thyroid effects and altered renal handling.J Toxicol Clin Toxicol,2000,38(3):333-337.

13 Claxton S,Sinha SN,Donovan S,et al.Refractory amiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy.Aust N Z J Surg,2000,70(3):174-178.


作者单位:250013 山东济南,山东省荣军总医院


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