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PTCA后再狭窄防治研究进展

来源:中华医学实践杂志 作者:毛宇伟 2006-8-20

摘要: 自从1997年9月Gruentzig开展1例经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)以来,PTCA及其相关技术逐渐成熟。但PTCA术后3~6个月经冠状动脉造影诊断的再狭窄(RS)发生率最高,为15%~30%,少数达50%,因此,RS是PTCA面临的一大难题。大量研究发现其机制主要为血管壁的弹性回缩,平滑......


    自从1997年9月Gruentzig开展1例经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)以来,PTCA及其相关技术逐渐成熟。但PTCA术后3~6个月经冠状动脉造影诊断的再狭窄(RS)发生率最高,为15%~30%,少数达50%,因此,RS是PTCA面临的一大难题。大量研究发现其机制主要为血管壁的弹性回缩,平滑肌细胞迁移和增殖,细胞外基质的合成增加,血栓形成和机化,并发现PTCA损伤血管内膜而引起局部的炎性反应可能是诱发RS的启动因素之一。人们采取药物、机械等方法预防RS取得了一些进展,本文对近年来RS防治的进展情况做一综述。

  1  抗氧化剂

  普罗布考(probucol)是具有降血脂能力的抗氧化剂,更为重要的是,体内外试验中都显示出普罗布考具有抑制平滑肌细胞增生的效果。动物实验普罗布考具有良好的抗RS作用,一些小规模临床试验发现普罗布考具有预防PTCA后RS作用。

  Yokoi等[1]研究普罗布考预防PTCA后RS的结果,共101例参与试验,治疗给1000mg/d,于术前4周开始到术后24周,结果RS率为23%,对照组38%(P=0.001):最细血管直径两组分别为1.49±0.75mm和1.13±0.65mm(P=0.02);血管直径狭窄百分比分别为43.9%和56.4%(P=0.009);无效扩张/净扩张之比分别为0.32±0.77和0.56±0.81(P=0.059);血管净扩张分别为0.77±0.70和0.48±0.59(P=0.053)。如果以即刻扩张的血管24周后发生狭窄>50%为RS的话,治疗组RS率为30%(12例),对照组50%(19例)(P=0.07),对照组RS率过高与该组血管病变B型损害多有关。而靶血管损害需要血管再通者治疗组为15.2%,对照组为26.7%,虽然两组之间的差异无显著性,但是普罗布考降低RS实际上是有效的,缺点是需提前4周服用,部分病人不能接受。

  Watanabe等[2]对118例共134支血管进行PTCA,术前服用普罗布考7天以上,术后服3个月,普罗布考组RS者占19.7%(13支),明显低于对照组的39.7%(27支)(P<0.05)。两组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相差非常显著。普罗布考组中非RS病人其普罗布考血浓度明显高于RS病人(31±9μg/ml对比18±8μg/ml,P=0.01),但对照组中RS病例与非RS病例的TC、LDL-C差异无显著性。因此,认为应用普罗布考能够显著地降低RS发生率与抑制平滑肌细胞增生有关,而不是降低TC或LDL-C的作用。Rodés等[3]应用普罗布考也取得了类似结果。
  
  Sekiya等[4]于放置支架术前1周予以普罗布考或(和)西洛他唑(cilostazol),术后服6个月,对照组RS率为31.7%,普罗布考组和西洛他唑组则分别为16.7%和12.5%(与对照组相比,P均<0.05)普罗布考和西洛他唑联用组9.5%(P=0.05)。认为联用组治疗安全,能有效地降低支架术后RS率。
   
  普罗布考抑制PTCA术后内膜增生,由于它清除氧自由基,抑制血小板源性生长因子(PDGF)和白介素-1的产生,它还可以保护LDL免受氧化,因为氧化的LDL对平滑肌细胞有化学吸附作用,可促使平滑肌细胞增殖;也可能是普罗布考改变血管重塑过程而降低RS率。

  2  抗血小板糖蛋白抗体
  
  血小板表面整合素糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,是引起血小板聚集的最终共同途径,当受体结合血液中的大分子,特别是纤维蛋白原和von Willebrand因子以后,交联受体于邻近的血小板,产生血小板聚集,形成血栓,诱发局部性反应。
  
  利用克隆技术生产的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗Fab片段(c7E3),可以直接结合到血小板整合素糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体上,阻断血小板凝集过程。Topol等[5]在PTCA术前后对708例应用c7E3,对照组696例,术后30天随访实验组临床缺血事件发生率(8.3%)与对照组(12.8%)相比下降35%(P=0.008)。6个月时,两组缺血事件发生率相差绝对值为8.1%(27.0%对比35.1%),下降率为27%(P=0.001);实验组需要血管再通者比对照组下降26%(16.5%对比22.3%,P=0.007)。表明c7E3可以显著地降低PTCA术后1~6个月的RS率。作者认为PTCA后血管内皮损伤骨膜增生,主要启动因素之一就是血小板血栓形成,由于c7E3可以阻断血小板聚集过程,减少血栓形成,故可以有效地降低RS发生率。Califf等[6]和Ferguson等[7]研究了c7E3对PTCA术后的效果,其结论与Topol相似。c7E3的主要副作用为出血,目前主要用于PTCA术后具有RS高度危险的病人。
  
  Gibson 等[8]应用tirofiban选择性阻断纤维蛋白原结合到血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体上,发现试验组与对照组6个月时的RS率无差异。
  
  Rutherford等[9]于大鼠颈总动脉损伤后应用抗血小板源性生长因子(PDGF)-BB IgG 8天,发现减少内膜增厚47%,内膜/中层比值下降59%,抗碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)IgG可使内膜增厚减少53%,内膜/中层比值下降50%;抗PDGF和抗bFGFD联用内膜增厚可减少83.8%(P=0.05),内膜/中层比值下降91%,认为PDGF和bFGF为控制血管受损后内膜增殖的重要因子。

  3  抗增生药物
  
  PDGF作为有丝分裂原的一种,与血管壁损伤后引起的增殖反应有关。PDGF大多数来源于脱颗粒血小板的α-颗粒,也可来自活化的内皮细胞、巨噬细胞及内膜平滑肌细胞本身。PDGF在体内外试验中均表现出致平滑肌增殖作用。因此,抑制PDGF可以阻止平滑肌细胞增殖。

  Okamoto等[10]用PDGF受体的竞争性拮抗剂曲匹地尔(trapidil,triazolopyrimidine),PTGA术前1周开始至术后4~6个月,治疗组RS率(19%)比对照组(42.5%)显著降低。Nishikawa等[11]也得到类似的结果。Maresta等[12]进行大样本试验,曲匹地尔术前至少3天至术后6个月使用,RS率治疗组24.2%,与对照组(39.7%)相比显著降低(P=0.018)。如果按病变血管计算,治疗组RS率23.3%,较对照组(36.9%)显著降低(P=0.018)。认为病人对曲匹地尔耐受性好,副作用与服阿司匹林无差异。
  
  曲尼司特(tranilast)是一种抗过敏药物,但动物实验和体外试验都表现出抗RS的作用,其确切机制不太清楚,实验发现它可以抑制家兔胶原聚积,抑制人成纤维细胞活性,不能过度合成胶原,从而达到抑制增生的效应。Mivazawa等[13]证实曲尼司特可抑制PDGF或血管紧张素诱发的平滑肌增生。Tanaka等[14]的体外试验证实曲尼司特抗增生与抑制平滑肌细胞迁移和胶原合成有关。有些学者把它用于预防RS,PTCA术后服药3个月。治疗组术后3个月和6个月的RS率比对照组显著降低[15]。

  4  调节血脂药物
  
  根据降低血脂可以降低动脉粥样硬化的发生率,人们起初推测降低血脂可以预防PTCA后RS的发生率,但随着β-羟基β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的应用,人们对降血脂能预防RS的认识发生了根本的变化。
  
  Bertrand 等[16]观察普伐他汀对PTCA后RS的影响,6个月时试验组TC、LDL-C和甘油三酯与对照组相比差异有非常显著性,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升明显,然而RS发生率试验组39.2%,对照组43.6%(P=0.26),两组相比差异无显著性。研究结果表明,HMG-CoA还原酶抑制剂可以有效地调节PTCA后的血脂水平,但并不能降低RS发生率,即RS的发生与TC和LDL-C不相关。Weintraub等[17]和 O’Keefe等[18]应用洛伐他汀也得到同样的结论。

  5  支架的改进
  
  Lincoff 等[1 9]制成能够释放地塞米松的高分子材料包被的支架来预防RS,0.8mg地塞米松分布在低分子(-80 kD)或高分子(-321kD)聚L-乳酸(PLLA)包被钽支架中,作为试验组,普通支架和不释放激素的PLLA支架分别作为空白对照组和对照组。结果发现放置低分子PLLA支架的动脉几乎完全闭塞,普通支架组显示内膜增生较轻,而低分子PLLA释放激素支架组的内膜增生介于两者之间,释放激素的高分子PLLA包被的支架没有急性或慢性炎症反应引起内膜损伤后的增厚。说明高分子PLLA包被支架明显优于低分子PLLA,即低分子PLLA不适合作包被支架材料。他们认为地塞米松不能抑制或减轻PTCA后的内膜增生,高分子PLLA包被支架显示良好的耐受性,可作为提供持续释放药物的途径。

  6  放射性支架
  
  Hehrlein等[20]利用回旋加速器把P-S支架制成具有放射性的支架,观察植入支架后1、4、12和52周的家兔髂动脉内膜增生情况。发现放射性支架抑制内膜增生作用与放射性剂量相关,如植入支架后1周为平滑肌细胞增殖高峰期,达30%±2%,与放射性支架组的0.5%±0.1%相比,差异有非常显著性(P=0.001),说明放射性支架抑制内膜增生作用非常显著;还发现增生内膜中平滑肌细胞特性减低,细胞间质形成增加。Hehrlein等认为,小剂量放射性支架能够非常显著地抑制平滑肌细胞增殖和内膜增生,显著降低PTCA后RS发生率,并且操作时无需特殊保护措施。

  7  球囊的改进
  
  Azrin等[21]将普通球囊改进为水凝胶球囊,并以肝素包被水凝胶球囊为实验组,扩张猪外周动脉,其目的在于利用球囊扩张血管的同时局部释放肝素,起到局部抗凝效应,从而达到抑制平滑肌细胞增生作用。实验证实肝素在管壁内沉着至少48h,可以明显地降低血管成形术后损伤引起的血小板聚集和早期平滑肌细胞增殖。应用于冠脉内可抑制血小板聚集,减少PTCA后冠脉内血栓形成而引起的一系列炎性反应所致平滑肌细胞的增殖。

  【参考文献】

  1  Yokoi H,Daida H,Kuwabara Y,et al.J Am Coll Cardiol,1997,30:855-862.

  2  Watanabe K,Sekiya M,Ikeda S,et al.Am Heart J,1996,132:23-29.

  3  Rodes J,Cotte G,Lespérance J,et al.Circulation,1998,97:429-436.

  4  Sekiya M,Funada J,Watanabe K,et al.Am J Cardiol,1998,82:144-147.

  5  Topol EJ,Califf RM,Weismann HF,et al.Lancet,1994,343:881-885.

  6  Califf RM.N Engl J Med,1994,330:956-961.

  7  Ferguson JJ,Kereiakes DJ,Adgey J,et al.Am Heart J,1998,135:577-589.

  8  Gibson CM,Goel M,Cohen DJ,et al.J Am Coll Cardiol,1998,32:28-34.

  9  Rutherford C,Martin W,Salame M,et al.Atherosclerosis,1997,130:45-51&nb sp.

  10  Okamoto S,Inden M,Setsuda M,et al.Am Heart J,1992,123:1439-1444.

  11  Nishikawa H,Ono N,Motoyasu M,et al.Circulation,1992,86:I-53(abstr).

  12  Maresta A,Balducelli M,Cantini L,et al.Circulation,1994,90:2710-2715.

  13  Miyazawa K,Fukuyama J,Misawa K,et al.Atherosclerosis,1996,121:167-173.

  14  Tanaka K,Honda M,Kuramochi T,et al.Atherosclerosis,1994,107:179-185.

  15  Ueda K,Tamai H,Hsu YS,et al.J Am Coll Cardiol,1995,25:225A.

  16  Bertrand ME,McFadden EP,Fruchart JC,et al.J Am Coll Cardiol,1997,30:863-869.

  17  Weintraub WS,Boccuzzi SJ,Klein JL,et al.N Engl J Med,1994,331:1331-1337.

  18  O’Keefe JH,Stone GW,McCallister,et al.Am J Cardiol,1996,77:649-652.

  19  Lincoff AM,Furst JG,Ellis SG,et al.J Am Coll Cardiol,1997,29:808-816.

  20  Hehrlein C,Gollan C,Donges K,et al.Circulation,1995,92:1570-1575.

  21  Azrin MA,Mitchel JF,Fram DB,et al.Circulation,1994,90:433-441.

  (编辑:邓  锋)

  作者单位:710089 陕西西安,西安市一四一医院


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