当前位置:Home > 医源资料库 > 在线期刊 > 中华医学实践杂志 > 2005年第4卷第11期 > 非注射胰岛素制剂的研究进展

非注射胰岛素制剂的研究进展

来源:中华医学实践杂志 作者:任涛,刘红,刘贝贝 2006-8-20

摘要: 胰岛素(Insulin,INS)是治疗糖尿病的一种多肽类药物,因其易被胃肠道的酶所降解,迄今为止胰岛素的使用途径仍为皮下注射(iv)。但每日多次注射给药,给患者带来了极大的痛苦和不便,因此,胰岛素非注射制剂的研究越来越引起人们的重视。现将非注射胰岛素制剂的研究进展综述如下。1 口服给药制剂 口服给药是患者最乐于......


     胰岛素(Insulin,INS)是治疗糖尿病的一种多肽类药物,因其易被胃肠道的酶所降解,迄今为止胰岛素的使用途径仍为皮下注射(iv)。但每日多次注射给药,给患者带来了极大的痛苦和不便,因此,胰岛素非注射制剂的研究越来越引起人们的重视。现将非注射胰岛素制剂的研究进展综述如下。

  1  口服给药制剂
  
  口服给药是患者最乐于接受的给药途径,但INS直接口服其生物利用度几乎为零。陈军等[1]使用纳米粒(nanoparticles,NP)作载体,以聚乳酸(PLA)作材料,采用溶剂——非溶剂法制备INS-PLA-NP。其实验结果显示,制得的INS-PLA-NP均匀圆整,平均粒径为(84.34±14.76)nm,平均包封率为(65.93±3.45)%,平均载药量为(0.62±0.03)u/mg;糖尿病小鼠口服50、60、80 u/kg;3个剂量后均有显著的降血糖效果,并随剂量的增加直效加快,药效增强,3个有效剂量的降血糖效果都比较和缓,1h左右起效,之后血糖缓慢下降。
  
  脂质体可作为胰岛素的载体释放药物,是因其可以保护药物免受胃肠道蛋白酶的破坏并促进药物在胃肠道的主动转运;脂质体上结合胰岛素后有肝细胞靶向功能 ,可降低胰岛素的剂量使血糖维持正常水平。徐敏等[2]报道,Kisel等将由磷脂酶D催化磷脂酰胆碱转磷酸化而成的磷脂酰乙醇作为胰岛素释放的载体,实验中制备了二棕榈酰磷脂酰胆碱-二棕榈酰磷脂酰乙醇(1:1 W/W)脂质体和二棕榈酰磷脂酰胆碱-二棕榈酰磷脂酰乙醇-棕榈酰硬脂酰蔗糖(1:1:0.2  W/W)脂质体,给血糖浓度为270mg/100ml的大鼠口服,剂量为121u/kg;在给药后0.5、1.5、3.5、24h取血样,结果显示口服这两种脂质体均表现为血中胰岛素增多,并伴有血糖浓度的明显下降。
  
  微乳制备工艺简单,粒径小而热力学稳定,因其界面张力低、渗透性强的特点,有利于药物的吸收。徐敏等报道,Cunha等人用大豆油或三酰甘油,采用2步乳化的方法制备含胰岛素的W/O/W的多相乳剂,此乳剂在4~6℃可保存6个月,包埋胰岛素的量>95%,主要释放机制是膨胀破裂,在体研究表明,此多相乳剂可保护胰岛素不受酶的降解作用,可作为胰岛素口服制剂的载体。

  2  肺吸入胰岛素气雾剂
  
  肺部吸收主要依赖于药物粒径,其吸收面积大,肽类水解酶活性低,药物容易穿透[3]。李德强等[4]将胰岛素制成气雾剂,通过呼吸道吸入肺部,在肺泡囊被吸收入血,作用于肝脏发挥其生理效应。吸入胰岛素的生物利用度大约为10%~15%,等效剂量相当于注射胰岛素的3倍,药代动力学显示其快速起效作用与皮下注射的超短效胰岛素类似物相似[5]。
  
  李德强等从6种刺激性较小的吸收促进剂中筛选出甘珀酸钠及甘氨胆酸钠,用吐温-80、司盘-80做基质、加入胰岛素制成气雾剂,将此气雾剂超声雾化后,自SD大鼠鼻腔吸入,定时从尾部取血15μl测定血糖含量,结果显示均有降血糖作用,说明两种吸收促进剂可明显增加胰岛素在呼吸道中的溶解度,增加胰岛素的吸收。
  
  Modi等[6]将气雾剂喷入嘴里,经肺部吸入用于治疗无法正常饮食和活动的患者,经90天的疗效观察,这些患者的血糖得到了很好的控制,取得了良好的疗效。
  
  王霜等[7]报道,多项临床研究结果显示,吸入胰岛素气雾剂可明显降低空腹及餐后血糖,对口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾剂治疗可明显改善血糖控制,与皮下注射胰岛素治疗疗效相似。Laube等[8]采用非随机安慰剂对照试验研究了6例2型糖尿病患者吸入胰岛素气雾剂的疗效,同时观察了胰岛素在肺部的沉积量,经定量分析γ-照相扫描图,发现胰岛素气雾剂在肺中沉积量是吸入量的(79±17)%,最高值达93%,其中5例空腹血糖从(12.63±2.59)mmol/L降至正常范围,仅1例降至(5.52±0.89)mmol/L,接近正常范围,平均血糖下降幅度为(55±10)%,而安慰剂组只下降(13±9)%。
  
  但吸入胰岛素也有些潜在的问题。其生物利用度受肺功能状态的影响,如哮喘(降低)和吸烟(增加),王霜等[7]报道吸入胰岛素治疗低血糖发生率较口服药物治疗高,长期应用可引起体重增加,但尚无毒性反应和肺损伤的报道。

  3  口腔给药制剂

  3.1  颊黏膜贴剂       

  Venugopalan等[9]采用乳化内相蒸发法制备了含胰岛素的毫微粒,并研究了聚合物/药物的比例与乳化剂浓度的变化对颗粒大小和包埋效果的影响。将此毫微粒制成三维结构一致的颗粒,其粘附性使颊黏膜对药物更易吸收,体外实验显示药物颗粒具有生物粘附性,并且药物可以从中释放,对糖尿病大鼠体内实验表明,给药7h后,血糖明显下降,血糖浓度未发生波动,无低血糖危险。

  3.2  胰岛素口腔喷剂  

  黄涛等[10]报道在美国和加拿大进行Ⅲ期临床研究的Generex Biotechnology公司开发的胰岛素口腔喷雾剂Oralin,采用手持气雾剂施药器将Oralin细微气雾喷入口腔中,经颊部和咽部黏膜迅速吸收,试验结果显示,1型糖尿病患者标准餐后使用Oralin30、40、50IU的剂量喷入口腔,可产生与10IU胰岛素皮下注射相当的降糖效果,疗效十分稳定。

  4  鼻腔给药制剂
  
  对于胰岛素这样剂量小,活性大且易受胃肠道蛋白水解酶破坏的多肽类药物,鼻腔给药是一种很有前途的给药途径。鼻黏膜血管丰富、膜壁厚、细胞间隙大,易于粘附药液和药物颗粒;鼻黏膜上有很多绒毛,可以增加药物吸收的有效表面积。
  
  黄涛等报道,Robet等以月桂醇衍生物为促渗透吸收剂制成胰岛素气雾剂,以1IU/kg剂量经鼻腔给药,对8例禁食糖尿病患者临床研究显示,给药15min即进入血液循环,45min血糖下降50%,疗效持续2h;有人将胰岛素包入淀粉微球,以0.75IU/kg和1.7IU/kg的剂量喷入大鼠鼻腔,达峰时间为8min,30~40min后血糖下降40%~60%,药效维持4h,生物利用度约30%。
  
  徐敏等[2]报道,Pillion等在滴鼻剂中加入表面活性剂、胆盐和非离子型去污剂等作为促进剂,这些促进剂可将胰岛素六聚体拆解成单体或双聚体而易于吸收,同时减少黏膜组织对胰岛素的屏障作用及增加胰岛素的稳定性。其中烷基糖苷类毒性低、用量小而实用,将2u/40μl胰岛素滴鼻剂(内含0.06%十二或十四烷基麦芽糖苷), 滴入大鼠鼻腔,给药60~120min后,取大降糖效果75%,维持3h,生物利用度明显高于对照组。

  5  眼部给药制剂
  
  胰岛素眼内给药的吸收途径主要是通过眼结膜、角膜和鼻泪管黏膜进入血液循环。但眼组织对异物刺激十分敏感,泪液的影响会导致药物流失,另外眼内存在多种中性蛋白酶和氨肽酶,易使胰岛素降解,选择高效、安全、无刺激的酶抑制剂和吸收促进剂,延长药物在眼内的滞留是目前此类制剂需解决的主要问题。
  
  李素霞等[11]通过对配方的筛选,采用含1% Brij -78、0.5% EDTA、1%玻璃酸钠和0.03%的对羟基苯甲酸乙酯的硼酸缓冲液配制成2%胰岛素滴眼液,对兔眼实验证明,该制剂无刺激性,滴眼后吸收快,并可显著降低糖尿病兔的血糖。吕敏等[12]以含1%EDTA为促进剂的磷酸缓冲液(pH 7.4)配制胰岛素滴眼剂,给糖尿病模型家兔滴入1%和2%滴眼剂50μl(分别含胰岛素6.25u和12.5u),30min后血糖降低50%,疗效维持达5h以上。
  
  Lee Y-C等以明胶海绵为骨架制成胰岛素眼内给药装置,含5mg和20μg Brij-78,兔眼内给药显示,2h后血糖下降约50%~60%,维持时间4~6h;用1%盐酸和5%醋酸处理含0.2mg胰岛素的该给药装置,兔眼内给药1h血糖降至75%,3h后降至60%,并能够较稳定地维持约8h[10]。

  6  直肠给药制剂
  
  直肠内蛋白水解酶活性低,肠内环境pH值近中性,给药后胰岛素破坏较少,可透直肠黏膜直接吸收进入全身血液循环且作用迅速,药效维持时间较长,生物利用度高。通常以水杨酸钠或烯胺衍生物作为促渗透吸收剂制备直肠栓剂。研究显示,胰岛素直接以直肠吸收其生物利用度小于1%,但若用烯胺衍生物为吸收促进剂,其生物利用度可达27.5%[10]。
    
  Nagareya等用W/O/W复乳溶剂蒸发的方法制备肠溶型胰岛素,用醋酸羟丙甲基纤维素酯(AS-HG)作为肠壁物质,以优化制备的微球可包含90%胰岛素,粒经为30.8μm,以二氯甲烷-丙酮(4:1)为油相,400μl胰岛素溶液(溶解于30%醋酸)作为内部水相,1.0%聚乙烯醇溶解于pH 3.0的枸橼酸缓冲液作为外部水相,AS-HG制备的微球在pH 6.8的缓冲液中释药很快,而在pH 1.2的缓冲液中,此微球不释药,所以此制剂表现为肠道释性能[2]。

  7  植入给药制剂
  
  徐敏等报道,利用皮下植入方式给药,药物容易到达体循环,因而生物利用度高,另外应用控释给药,给药剂量低,控释速率均匀,常常比吸收速率慢,成为吸收限速过程,故血药浓度比较平稳且维持时间长,自我调节给药系统多数采用植入给药。
  
  综上所述,非注射型胰岛素制剂的研究开发前景广阔,但我们也应时刻关注上述制剂的安全性、有效性,希望不久的将来能真正应用于患者,以提高他们的生活质量。
  
  【参考文献】

  1  陈军,易以木.口服胰岛素聚乳酸纳米粒的研制.中国现代应用药学杂志,2003,20(4):263-264.

  2  徐敏,姜丽丽.非注射型胰岛素制剂.中国临床药学杂志,2002,11(5):318-320.

  3  郭青梅,郭伟,王岩英,等. 胰岛素的临床给药途径.现代中西医结合杂志,2005,14(5):698.

  4  李德强,赵伯钦,张南雁,等.肺吸入胰岛素气雾剂的研制及动物实验研究.西北国防医学杂志,2000,21(3):225-226.

  5  吸入胰岛素可能是一个万能药.英国医学杂志(中文版),2005,8(1):12.

  6  Modi S,Schawartz S,Shade S,et al.Oral and pulmanary insulin delivery.Diabetaogia,2001,44(Suppl):A4.

  7  王霜,杨正国. 胰岛素吸入治疗进展.临床荟萃,2004,19(6):350.

  8  Laube BL,Benedict GW,Dobs AS,et al.The lung as an alternative route of delivery for insulin in controlling postprandial glucose levels in patients with diabetes.Chest,1998,114(9):1734-1739.

  9  Venugopalan P,Sapre A,Venkatesan N,et al.Pelleted bioadhesive polymeric nanoparticles for buccal delivery of insulin:preparation and characterization.Pharmazie,2001,56(3):217.

  10  黄涛,黄开勋. 胰岛素黏膜给药研究进展.天津药学,2004,16(1):66-67.

  11  李素霞,邹立家,张天民. 胰岛素经眼给药制剂的研究.中国生化药物杂志,1998,19(3):10.

  12  吕敏,王峰,李颖,等. 胰岛素经眼吸收后对正常和四氧嘧啶致糖尿病模型家兔的降糖作用.中国药学杂志,1995,30(1):13.

  作者单位:  300142 天津,解放军第254医院

  (编辑:余  强)

 


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《非注射胰岛素制剂的研究进展》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有 苏ICP备12067730号-1
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: