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99 Tc-MDP与“博宁”治疗骨质疏松动物模型分析

来源:中华医学实践杂志 作者:高克加叶智卫李伟王建华 2006-8-20

摘要: 【摘要】 目的 用同位素药物 99 Tc-MDP与双膦酸盐类药物“博宁”治疗骨质疏松动物模型,比较实验室的骨密度等测定的变化。 方法 由药物盐酸地塞米松诱导制作兔骨质疏松动物模型,分为正常对照组、骨质疏松对照组和骨质疏松 99 Tc-MDP与“博宁”治疗组,总疗程时间为15周。处死取实验兔股骨、第3、4腰椎、股骨头部位进行骨......


  【摘要】 目的  用同位素药物 99 Tc-MDP与双膦酸盐类药物“博宁”治疗骨质疏松动物模型,比较实验室的骨密度等测定的变化。 方法  由药物盐酸地塞米松诱导制作兔骨质疏松动物模型,分为正常对照组、骨质疏松对照组和骨质疏松 99 Tc-MDP与“博宁”治疗组,总疗程时间为15周。处死取实验兔股骨、第3、4腰椎、股骨头部位进行骨细胞学、骨密度测定。 结果  对实验兔予以肌肉注射DX6周后,正常对照组基本无骨质破坏的征象,而骨质疏松模型组则表现为股骨头关节表面软骨破坏,骨小梁稀疏、断裂,骨母细胞消失等明显骨破坏现象。说明本次实验的骨质疏松的动物模型成立。经 99 Tc-MDP治疗组与博宁治疗组与骨质疏松组比较,腰椎骨密度分别上升25.90%和19.61%,股骨头骨密度上升26.38%和12.28%,核素骨显像差值上升17.32%和6.27%。 结论  99 Tc-MDP治疗由糖皮质激素诱导的兔骨质疏松模型的结果提示, 99 Tc-MDP治疗骨质疏松的疗效优于“博宁”,为治疗人体由糖皮质激素引起的骨质疏松症提供了依据。

  【关键词】  99 Tc-MDP;博宁;骨质疏松;治疗
    
    
  The study of 99 Tc-MDP and BONING in the treatment on the animal osteoporo-sis model
     
  GAO Ke-jia,YE Zhi-wei,LI Wei,et al.

  Department Nuclear Medicine,Shanghai Huangpu Distric Central Hospi-tal,Shanghai200002,China

    【Abstract】 Objective To compare the effect in the treatment on animal osteoporosis model by isotope drug 99 Tc-MDP with diphosphonate drug BONING by BMD examination etc.Methods After the animal osteoprosis model in-duced by hydrochloric dexamethasone was set up,the rabbits were separated into4groups,in2groups of them were treated respectively by isotope drug 99 Tc-MDP and diphosphonate drug BONING,and the other two groups are normal control group and osteoporosis control group.After being treated for15weeks,the rabbits were killed and the femur,L 3 ,L 4 ,and femur head of each rabbit were taken to check the bone cytology,bone mineral density and bone biome-chanics.Results Intramuscularly injected with hydrochloric dexamethasone for6weeks,the rabbits in osteoporosis model group showed obvious signs of osseous destruction such as destruction in the facies articularis of femur head,rar-efaction and fragmentation of trabecula,disappearance of myeloid cells,while those in control groop showed few sign of osseous destruction.It showed that the animal osteoporosis model in this experiment was successfully set up.After treated for15weeks,compared with osteoporosis control group, 99 Tc-MDP and BONING group increased in lumbar bone density for25.90%and19.61%,in femur head bone density for26.38%and12.28%,in radionuclide bone scintigraphy value for17.32%and6.27%.It also showed some improvement in bone cytology.Conclusion The re-sult of the study and BONING in the treatment on animal osteoporosis model induced by adrenal cortical hormone showed that the therapy effect in osteoporosis 99 Tc-MDP is better than that of BONING.The results gave some support in the reason of osteoporosis treatment.

    【Key words】  99 Tc-MDP;BONINIG;osteoporosis;treatment
      
  骨质疏松症是中、老年人群中较普遍存在的疾病 [1,2] ,尤其在老龄化的城市里更为突出,虽然现在临床上治疗骨质疏松症的药物较多 [3] ,但疗效不一。同位素药物 99 Tc-MDP(锝-99标记亚甲基二膦酸钠也称“云克”)是治疗类风湿性关节炎较有效的药物之一,本实验研究 99 Tc-MDP与双膦酸盐类第二代的代表药物帕米膦酸二钠(博宁)治疗由肾上腺皮质激素诱导的骨质疏松动物模型 [4,5] 比较疗效价值。
    
  1 实验材料和方法
    
  1.1 动物 购置由上海申旺实验动物养殖场(许可证号:SCXK(沪)2002-0011)培育的健康新西兰雄性实验白兔52只,体重均为3.5±0.3kg。

    1.2 药物 (1)诱导制作骨质疏松动物模型的药物盐酸地塞米松(DX)由上海信谊金米药业有限公司生产,5mg/瓶(批准文号:国药准字H31021568)。(2) 99 Tc-MDP由成都“云克”药业有限公司生产,剂型为A、B剂:A剂(液体)含锝-99量为5μg/5ml,B剂(冻干粉剂)内含亚甲基二膦酸钠5mg(批准文号:国药准字H20000218);(3)帕米膦酸二钠(博宁)由深圳海王药业有限公司购置,15mg/瓶(冻干粉剂)(批准文号:国药准字H19980200)。

    1.3 观察指标 骨密度测定(骨密度仪:双能X线骨密度仪LUNAR.DXP-L.USA)。骨形态计量检测(形态计量仪:光学显微镜NIKON.E600.JAPAN,形态计量软件IPP.USA)。核素骨骼显像(同位素扫描仪:SPECTS cpha DSX法国产,使用低能通用平行孔准直器)。

  1.4 方法

    1.4.1 设计骨质疏松动物模型分组 将实验动物分为7组,实验分为二个阶段,第一阶段:为购置实验兔到制作兔骨质疏松模型建立。第二阶段:在兔骨质疏松模型建立后进行治疗开始到疗程结束。A组:正常兔,4只,购置后不做任何试验,在动物模型制作前处死,以作本批实验兔原始对照组,其他每组实验兔为8只;B组:正常对照组,不注射DX,饲养6周与D组同时处死;C组:正常对照组,不注射DX,至试验结束处死;D组:骨质疏松动物模型对照组,肌肉注射DX6周后处死;E组:骨质疏松动物模型对照组,至试验结束处死;F组:骨质疏松动物模型 99 Tc-MDP治疗组;G组:骨质疏松动物模型“博宁”治疗组。

    1.4.2 D、E、F、G四组实验兔以3mg/kg剂量的DX肌肉注射,每周2次,连续6周。6周后,F、G二组实验兔分别给予 99 Tc-MDP和“博宁”治疗。余下实验兔除C组外,E、F、G组仍然每周1次DX3mg/kg用量维持肌肉注射。

    1.4.3  99 Tc-MDP治疗组用0.9%注射生理盐水稀释 99 Tc-MDP,以4mg/kg/3ml剂量经耳静脉注射治疗,每周1次。“博宁”治疗组用0.9%注射生理盐水稀释至1mg/kg/3ml剂量经实验兔耳静脉注射治疗,每周1次。总疗程时间为15周。在治疗过程中,C、E组以10ml/kg的注射用生理盐水经实验兔耳静脉推注,以达到实验条件基本相似的目的。

    1.4.4 实验室检测项目 X线摄片、CT摄片、核素骨显像感兴趣区(RIO)取骨骼显像中某部位一定范围的放射性感兴趣区区域与另一部位相同面积的骨放射性进行比较(本试验的RIO是取实验兔的股骨头与股骨中段相比较),处死实验兔后去除软组织取股骨、第3、4腰椎、股骨头部位进行骨细胞学、骨形态计量分析(骨小梁体积%)、骨密度测定(g/cm 3 )。

    1.5 统计学方法 采用t检验方式分析各实验室检测结果之间的差异。
    
  2 结果
    
  第一阶段实验结果:A组实验兔自购置后在适应新环境饲养2周后进行X线、CT摄片、核素骨扫描等检查后处死,再行骨形态计量、骨密度、病理细胞学检测。继而对D、E、F、G组实验兔予以肌肉注射DX6周,对B、D二组实验兔的核素显像、X线摄片、CT摄片和病理细胞学切片及相关的实验进行比较,其结果提示B、D组存在较大的差异,以股骨头部位的细胞学改变尤为明显。B组基本无骨质破坏的征象,与A组检测结果基本相似,而D组则表现为股骨头关节表面软骨破坏,骨小梁稀疏、断裂,骨母细胞消失等明显骨破坏现象。D组核素骨显像示骨骼显像模糊不清,但四肢大关节部位则放射性增强或浓聚,X线、CT摄片直观变化不明显。D组与B组比较,骨形态计量平均下降27.42%,腰椎骨密度下降37.68%,股骨骨密度下降36.43%,核素骨显像比值下降4.76%。考虑本次实验的骨质疏松的动物模型成立,并使下一步实验以予继续进行。见表1。
    
  表1 治疗前3组实验兔检测结果 (略)
           
  第二阶段结果:经过15周治疗后,进行腰椎、股骨X线摄片检查,显示C、E、F、G组基本无明显的差异,仅CT摄片见E组的股骨头摄片显示较模糊,透亮度减弱。各组实验室检测结果(见表2)。C组与治疗前处死的正常组A、B组的病理组织学切片基本相似。核素骨显像所见:A、B、C、F组骨显像较清晰,D、E组骨显像明显模糊,G组骨显像界于前二者间。股骨头细胞学检查,C组病理切片与A、B组正常兔骨组织结构基本一致,以C组为对照,见E组股骨头骨皮质存在破坏,骨小梁稀疏母细胞明显减少。G组股骨头细胞学显示较E组有一定的改善,但仍然存在骨质疏松的表现。F组股骨头细胞学显示基本与C组相似(见C、E、F、G组病理图片图1~4)。 99 Tc-MDP治疗组和博宁治疗组与骨质疏松组比较,骨形体计量分别上升22.64%和15.87%,腰椎骨密度分别上升25.90%和19.61%,股骨头骨密度上升26.38%和12.28%,核素骨显像差值上升6.64%和3.78%。

  表2 治疗后各组实验兔检测结果 (略)
           
  饲养中,仅见E组3只实验兔的四肢呈一定程度的活动受限外,其他C、F、G组均未见明显的异常表现。20号与52号实验兔分别于治疗时间的11周与13周因腹泻而死亡。

  3 讨论
    
  骨质疏松症虽然不至于死亡,但严重者可影响人体生活质量,在老年人中发病率高,尤其对某些疾病在治疗中必须长期采用糖皮质激素维持者发病率更高。有学者认为由糖皮质激素引起的骨吸收同时服用雌激素或双膦酸盐者未见骨密度下降 [6] 。

    本实验采用糖皮质激素DX以3mg/kg剂量肌肉注射的方法诱导制作兔骨质疏松动物模型,经每周2次,连续6周后实验室检查骨形态计量、腰椎、股骨头骨密度、核素骨显像比值实验显示正常对照组与骨质疏松对照组存在较大的差异(P<0.01)。股骨头行细胞学病理切片也提示:B组未见明显的骨质破坏,而D组的骨组织存在明显的最小梁稀疏、断裂,骨母细胞消失等骨破坏现象。证实兔骨质疏松动物模型成立。相隔15周后的C组和B组、E组和D组的实验室结果也基本相似。

    双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症是具有P-C-P结构,能抵御生物酶解作用,对破骨细胞发挥细胞毒作用,诱导成骨细胞分泌抑制因子,阻断破骨细胞启动的破骨过程,抑制骨吸收,强力亲和膦酸钙,吸附于骨组织中羟基膦灰石结晶表面,抑制其结晶和非结晶前体物质形成,阻止骨骼中钙盐“逸出” [7] 。亚甲基二膦酸钠(MDP)属双膦酸盐类物质,有资料报道,微量元素锝-99具有清除人体内自由基及保护SOD的活力 [6] , 99 Tc-MDP是由微量元素锝-99( 99  Tc)与亚甲基二膦酸钠(MDP)两种物质螯合而成的化合物。从动物实验股骨头的形态计量数值分析: 99 Tc-MDP治疗组治疗的结果接近于正常对照组,而“博宁”治疗组略差于 99 Tc-MDP治疗组。这可能和微量元素锝-99与亚甲基二膦酸钠螯合后的协同作用有关,因此该研究为治疗人由糖皮质激素导致的骨质疏松症提供了依据。虽然 99 Tc-MDP治疗作用的机制尚不明确,但疗效明显,因此, 99 Tc-MDP疗效作用机制有待于进一步深入研究。

  (本文图片略)

  【参考文献】
    
  1 孙达.放射性核素骨显像.杭州:浙江大学出版社,2000,238-240.

    2 陈灏珠.实用内科学.北京:人民卫生出版社,2003,230-231.

  3 曹建中,何玉香,吕维善.老年骨内科学.北京:人民卫生出版社,1996,167-175.

    4 刘万林.激素性股骨头缺血坏死发病机理及其研究进展.中国矫形外科杂志,2000,7:169-172.

    5 周强,李起鸿,杨柳,等.糖皮质激素诱导性股骨头坏死模型的血管改变.中华外科杂志,2000,38:212-215.

    6 马寄晓,刘秀杰.实用临床核医学.北京:原子能出版社,2002,516-521.

    7 郭世绂,罗先正,邱贵兴.骨质疏松基础与临床.天津:天津科学技术出版社,2001,503-512.     

  作者单位:200002上海,上海市黄浦区中心医院核医学科

  (编辑:黄 杰)


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