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慢性乙型肝炎的最佳治疗策略

来源:中华中西医杂志 作者:贾庆祥 2011-6-29
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摘要: 【关键词】 慢性乙型肝炎 最佳治疗策略 慢性乙型肝炎(简称慢性乙肝)是当前最严重的健康问题之一,全球目前有4。5亿慢性乙型肝炎病毒感染者,其中约75%分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良,可发展为肝硬化和原发性肝癌,全球每年平均有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病,是疾病死因的第七位。长期以来......


【关键词】  慢性乙型肝炎 最佳治疗策略

  慢性乙型肝炎(简称慢性乙肝)是当前最严重的健康问题之一,全球目前有4.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者,其中约75%分布在亚太地区。慢性乙型肝炎的预后不良,可发展为肝硬化和原发性肝癌,全球每年平均有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病,是疾病死因的第七位。长期以来,许多基础和临床学者对治疗慢性乙型肝炎的研究进行了不懈的努力,对有效的治疗药物和方法也达成共识,但均未取得突破性进展,进一步的深入研究仍是当务之急,医务工作者更负有义不容辞的责任。

  慢性乙型肝炎的发病机制复杂,仍未完全阐明,但病毒持续复制和抗体免疫清除反应是发病的两个基础因素,抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的主要手段,现已达成共识。治疗慢性乙型肝炎的基本目标就是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的复制,从而终止或减轻肝脏炎症和坏死。

  鉴于迄今还没有一种可靠的治疗方法能完全达到以上目标,因此对慢性乙型肝炎的短期治疗目标是力图减轻肝炎活动性,预防肝功能失代偿和促使HBeAg消失,HBV-DNA阴转,ALT复常;长期治疗目标是防止肝炎复发,预防进展为肝硬化和肝癌,延长患者的生存期。为了达到此目的,目前的免疫控制、结合抗病毒治疗,是治疗慢性乙肝的最佳治疗策略。

  1 慢性乙肝取得免疫控制的重要性

  国外学者认为:从慢性乙肝的发病机制来看,乙肝病毒之所以持续感染,主要是机体缺乏有效的免疫控制,如果调动了有效的抗HBV的免疫力,被感染细胞有可能获得持续清除。为达到慢性乙肝治疗的最理想目标-HBsAg血清转换,单纯抑制病毒是不够的,必须同时提高抗HBV的免疫力。

  乙肝的自然史表明,乙肝病毒感染的转归取决于机体对HBV的免疫反应,如95%的成年人自动清除病毒。然而90%新生儿将出现慢性感染,其中25%的人将会发展为终末期肝病甚至导致肝癌。

  急性自限型乙型肝炎病毒感染的清除中,患者体内存在HBV特异性的T细胞反应,而在慢性乙型肝炎病人中,T细胞反应微弱或者监测不到,树突样细胞的功能受损,说明急性期免疫功能较强的人自然恢复较快、较好。

  免疫力应在控制HBV感染中作用的最直接的临床证据是国外学者在2002年进行的一次试验,研究选取了8例HBsAg阳性病人,他们均接受了骨髓移植,骨髓供者为HLA匹配的同胞兄妹,具有HBV的自然免疫力。骨髓移植6个月以后停止免疫抑制治疗,经过一过性ALT升高,8例患者中的6例获得了HBsAg清除。为了提高机体自然免疫力,达到治疗慢性乙肝血清转换,可以通过以下三个方面来改善免疫反应:(1)细胞因子治疗(如干扰素);(2)治疗性疫苗;(3)抗原提呈细胞(APCs)的非特异性激活剂。目前采用预防接种HBsAg疫苗或免疫复合物,APCs的非特异性激活剂,具有潜在抗HBV作用。但处于临床前期阶段。细胞因子治疗,如干扰素具有良好的免疫调节作用,可以通过提高HBV特异性T细胞功能,DC功能等多途径控制HBV感染。

  2 慢性乙型肝炎,免疫控制及抗病毒药物联用的必要性

  在慢性乙肝的治疗中,免疫控制剂治疗,是治疗慢性乙肝的前提,只有应用免疫抑制,改善机体的免疫应答,提高机体的免疫力,来自身消灭病毒,提高机体的抗病能力,使机体内的病毒处于弱势,再加上提高病毒治疗效果更加显著,我们进行临床对比,使HBeAg血清逆转40%,也观察到肝纤维化的病人,肝硬化的病人也有部分逆转。说明慢性乙肝病人血清中病毒的存在,对肝细胞的损伤持续存在,只有消灭了此种病毒,HBV-DNA转阴,减少病毒的复制,肝细胞就逐渐好转,有自身恢复的可能;如果单应用抗病毒的药物(核苷类)治疗,抗病毒的药物有部分出现耐药现象,此种现象的出现易引起治疗失败,出现肝功异常反复,肝细胞损伤就严重,应引起高度重视。所以单用核苷类抗病毒的药物时,应经常进行监测,一旦出现耐药及时更换药物,这样反而增加经济负担;核苷类药物与干扰素(α-2a)的治疗终点不同,干扰素的治疗终点很明确,即HBeAg消失或伴有血清转换,更理想是HBsAg消失或血清转换,虽然参加HBV-DNA下降,但不应以HBV-DNA 下降作为疗效判断指标,核苷类似物的治疗终点强调HBV-DNA下降。美国最新指南强调,核苷类似物也要达到HBeAg的消失或转换(HBeAg)阳性乙肝,再继续用药半年以上才可以停药。

  选择抗病毒治疗药物时,并不是考虑干扰素与核苷类似物哪个更好,而是怎样用最好的方式,更加合理地应用这两类药物,使病人的收益最大,通常需要经过综合考虑来选择抗病毒药物,根据干扰素的特点,可以用于那些免疫功能健全的,肝病属于代偿期的年轻患者。核苷类似物可以用于一些免疫抑制患者或者是失代偿的肝病者,或者是干扰素不应答者。

  因此,对于年轻、免疫活动期、代偿期慢性乙肝患者,若经济条件允许应当考虑首选聚乙二醇干扰素α-2a治疗,干扰素治疗疗程确切,以获得持续缓解,争取更高治疗目标HBeAg和HBsAg血清转换,存在干扰素禁忌证或干扰素疗效不佳的可以考虑单使用核苷类似物,以保持疾病维持缓解。

  


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