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酒精性肝病细胞凋亡与细胞色素P4502E1和氧应激的关系

来源:《中华中西医杂志》 作者: 2009-8-24
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摘要: 【摘要】 酒精性肝病细胞凋亡与细胞色素P4502E1(CYP2E1)和氧应激有密切关系。近年来研究发现其中CYP2E1是促进酒精性肝病细胞凋亡的主要机制,而且由肝细胞内活性氧所致的氧应激等病理因素也是诱发肝细胞凋亡的重要触发机制。本文就酒精性肝病细胞凋亡与CYP2E1和氧应激的研究现状作一综述。细胞凋亡。...


【摘要】  酒精性肝病细胞凋亡与细胞色素P4502E1(CYP2E1)和氧应激有密切关系。近年来研究发现其中CYP2E1是促进酒精性肝病细胞凋亡的主要机制,而且由肝细胞内活性氧所致的氧应激等病理因素也是诱发肝细胞凋亡的重要触发机制。本文就酒精性肝病细胞凋亡与CYP2E1和氧应激的研究现状作一综述。

【关键词】  肝疾病;酒精性;细胞凋亡;CYP2E1;氧应激

酒精性肝病(ALD)是由长期大量饮酒所致的慢性肝脏疾病,在欧美国家发病率较高,是西方发达国家常见肝病之一。近年来,随着我国居民生活水平的提高,嗜酒者增多,ALD的发病率呈逐年上升趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。肝脏是酒精代谢的重要场所,摄入体内的乙醇90%以上在肝脏代谢。乙醇在肝内主要通过三个酶系统被氧化:(1)细胞质中的乙醇脱氢酶(ADH);(2)微粒体乙醇氧化系统中的细胞色素P4502E1;(3)过氧化物酶体中的过氧化物酶[2]。

  1  细胞凋亡与ALD

    凋亡细胞的清除与凋亡是保证肝脏功能的关键因素[3]。乙醇在肝脏中被胞质液中乙醇脱氢酶、微粒体中细胞色素P4502E1为主的微粒体乙醇氧化系统以及过氧化物酶体中的过氧化氢酶分解为乙醛,慢性习惯性饮酒者,CYP2E1活性普遍较高,具有很强的氧化酶活性,使乙醇氧化生成羟乙基根,肝细胞内活性氧和脂质过氧化终产物增多,诱导肝细胞凋亡。Ziol[4]等根据试验对ALD中肝细胞凋亡提出两点推测:(1)ALD肝细胞凋亡代表在肝细胞增殖的刺激下肝脏的重塑,维持肝脏正常形态,在这种情况下肝细胞凋亡与肝损伤再生密切相关,以保持细胞凋亡/细胞增殖平衡。(2)就肝细胞坏死与凋亡的关系而言,酒精可以通过同样的机制在同样的区域同时诱导肝细胞凋亡或坏死。

    酒精性肝炎时,多形核白细胞浸润有诱导肝细胞凋亡的作用[5]。Zhou等[6]给ALD大鼠模型静脉注射FasL单克隆抗体后发现caspase-3活性被抑制,凋亡细胞明显减少,但并没有抑制细胞色素C的释放,说明Fas/FasL系统诱导的caspase-3的激活可能为肝细胞凋亡的机制。

    2  氧应激与ALD[7,8]

    氧应激在酒精性肝病中的作用越来越受到重视。促氧物质增多和抗氧化物质减少的氧应激,可引起细胞内ATP衰竭和谷胱甘肽(GSH)水平下降等一系列改变,这种改变在中央静脉周围远较门脉周围严重,最终导致肝细胞死亡。活性氧种类(ROS)产生及其代谢平衡被打破或解毒功能下降均可发生氧应激。线粒体是细胞内氧分子的主要消耗者,其电子转运系统可消耗细胞约90%的氧,是ROS最重要的产生器,而在病理状态则发生氧化应激。Luzio首次提出了乙醇能影响肝脏氧代谢的平衡。体外实验发现,鼠加乙醇或口服乙醇后获取的肝匀浆都出现了明显的磷脂过氧化作用,而抗氧化剂能阻止这一过程。同时乙醇及其代谢产物能引起氧应激。最近发现急性酒精中毒时发生氧应激的亚细胞部位是线粒体,几种因素有利于ALD病人线粒体氧应激增强。

  3  细胞色素P4502E1与ALD

    细胞色素P450是位于滑面内质网上的一组混合功能氧化酶系,是肝脏代谢最主要的酶系之一,它主要定位于肝微粒体,参与各种内源性和外源性化合物在体内的代谢过程[9]。哺乳动物有100余种细胞色素P450,与酒精代谢密切相关的为细胞色素P4502E1。所有CYP2E1的底物在人和动物中都是相同的[10],因此,研究动物的CYP2E1对人具有重要参考意义。研究证明,CYP2E1存在6个限制性酶切位点,即5′端编码区TaqI、DraI、RsaI、MspI位点和5′端非编码区RsaI和PstI位点。位于第6内含子的DraI和5′端非编码区RsaI/PstI位点多态性影响CYP2E1的表达。当血乙醇浓度低时,通过增加mRNA翻译的效率或稳定翻译后蛋白而增加CYP2E1的活性,当血乙醇浓度较高时,则通过增强CYP2E1的基因转录使CYP2E1mRNA翻译增加而使其活性增高[11]。CYP2E1的个体差异大,其活性在人群中呈正态分布[12]。

    CYP2E1在酒精性肝损害中的作用机制目前尚未完全阐明。Nieto等[13]应用沿着意义链与反意义链方向将人CYP2E1cDNA转染给带有空白载体的鼠HSC细胞株,表达CYP2E1的细胞氧自由基的产生明显增加,α2-1型胶原mRNA增高4倍,不同细胞株的表达与CYP2E1的水平有关。依赖CYP2E1的氧应激在对促进mRNA有重要作用。CYP2E1基因多肽性可能与嗜酒者是否产生酒精性肝损伤有关。

  4  结语

    综上所述,肝细胞凋亡以及与之密切相关的CYP2E1、氧化应激等因素在ALD的发病机制中扮演着重要角色,但其具体机制仍需做进一步的研究,相信随着对ALD的不断研究发展,在不久的将来能够更好的应用到临床工作中去。

【参考文献】
  1 庄辉.酒精性肝病的流行病学.见:江正辉,王泰龄主编.酒精性肝病.北京:中国医药科技出版社,2001,3-11.

2 卿笃信,凌奇荷.酒精代谢酶与酒精性肝病的关系研究进展.国外医学·生理、病理科学与临床分册,2003,6:23-30.

3 Neuman MG.Crit Rev Clin Lab Sci,2001,38(2):109-166.

4 Ziol M,Tepper M,Lohez M, et al. Clinical and biological relevance of human alcoholic hepatitis. J Hepatol, 2001,34:254-260.

5 Takahashi T,So-Wan T,Kamimura T,et al.Alcohol ClinExp Res,2000,24(4 suppl):68-73.

6 Zhou Z,Sun X,Kang YJ. Am J Pathol,2001,159(1):329-338.

7 Cortez-Pinto H. Oxidative stress in alcoholic and NON-alcohlic liverdisease. Steatohepatitis(NHSH and ASH). Falk Symposium NO121, DenHang(Netherlands), Abstracts, 2000,9-89.

8 Day CP. Apoptosis in alcoholic hepatitis: a novel therapeu-tic target. J Hepatol, 2001,34:330-333.

9 Dai Y, Rashbasteo J, Cederbaym A I. Stable expression of human cy-tochrome P4502E1 in HePG2 cells:characterization of catalytic activities and production of reactive oxygen intermediates. Biochemistry, 1993, 32:6928-6937.

10 Koop DR.Oxidative and reductive metabolism by cytochrome P4502E1.FASEB J,1992,6:724-730.

11 Ometa CM, Simanowski UA, Martinez M, et al. The fist pass me-tabolism of ethanol is strikingly influenced by speed of gastric empt-ing. Gut,1998,43(5):612-619.

12 Kim RB, O′Shea D,Wilkinson GR. Interindividual variability of chlorzoxazone 6-bydroxylation in men and women and its relationsbip to CYP2E1 generie polymorphisms. Clin Pharmacol Ther,1995,57:645-655.

13 Nieto N, Friedman SL,Greenad P, et al. CYP2E1-mediated oxida-tive stress inducescolleagen type-1 expression in rat hepatic stllatecells. Hepatology,1999,30(4):987-996.

(编辑:海 涛)


作者单位:133000 吉林延吉,延边大学附属医院


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