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肾脏纤维化的发生机制与高血压相互关系

来源:《中华中西医杂志》 作者:陈丽 2008-7-4
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摘要: 【关键词】 肾脏疾病 肾脏疾病与高血压关系十分密切。肾脏疾病会引起高血压,高血压也会引起肾脏疾病。第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示:全国各大城市高血压患病率为15%。6亿高血压患者。...


【关键词】  肾脏疾病

    肾脏疾病与高血压关系十分密切。肾脏疾病会引起高血压,高血压也会引起肾脏疾病。第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示:全国各大城市高血压患病率为15%。我国约有1.6亿高血压患者。临床上90%的肾衰患者合并有高血压。过去10 年中,美国终末期肾病(ESRD)发病率以大约每年9%的速度增长,其中高血压引起的ESRD 新患者占28%[1]。肾脏纤维化是慢性肾脏疾病发展的最终结果,是导致ESRD的主要原因之一。肾脏纤维化与高血压互为因果,如果不加以控制则会恶性循环。因此减轻肾脏纤维化,控制高血压,打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。

  1  肾脏纤维化形成机制

    1.1  肾脏纤维化的发生过程  目前认为肾脏纤维化的发展过程主要分为四阶段[2]。第一阶段是细胞的活化和损伤,炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润;第二阶段是促纤维化因子的释放,包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子;第三阶段是纤维化的形成,表现为基质蛋白合成增多,降解减少,导致基质蛋白在肾间质沉积;第四阶段是肾脏结构和功能的损伤,主要是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞,有效肾单位进行性减少,肾小球滤过率持续下降。

    1.2  肾脏纤维化发生的主要机制  肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程,主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。

    1.2.1  肾脏纤维化形成过程的参与细胞

    1.2.1.1  成纤维细胞  成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一,肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白(fibronection,FN),主要由成纤维细胞合成[3]。正常情况下大多数成纤维细胞处于静止状态,只有小部分细胞参与基底蛋白的合成和沉积。研究发现在一些致病因子的作用下,通过细胞因子的释放,细胞间相互作用,ECM影响及环境因素的刺激,成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞(myofibroblast,MF)。成纤维细胞的激活是肾纤维化的重要环节。

    1.2.1.2  肾小管上皮细胞  肾小管上皮细胞已被证实可产生多种生长因子和细胞因子。作用于成纤维细胞如:转化因子β(transforming growth factor,TGF-β),内皮素-1(endothelin-1,ET-1),血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)。同时,肾小管上皮细胞还可以转化为MF[4]。Eeisberg等认为肾小管上皮细胞在肾脏纤维化中起主要作用,是趋化因子和细胞因子的主要来源。在起始刺激后肾小管上皮细胞增生,肥大,继而发生凋亡或是分化为成纤维细胞,导致肾脏纤维化。

    1.2.1.3  肌成纤维细胞(MF)  MF是一种界于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的特殊细胞。它既保留了成纤维细胞和成胶原的能力,又和平滑肌细胞一样能表达α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle artin,α-SMA)[5]。正常肾脏没有MF,病理情况下,由成纤维细胞和肾小管上皮细胞转化而成,MF通过TGF-β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型胶原和层粘蛋白,同时也分泌金属蛋白酶抑制物体(tissuse inhibitor of metalloproteinase MF)使ECM增加而降解减少,促进肾脏纤维化。

    1.2.1.4  巨噬细胞  巨噬细胞可分化PDGF、TGF-β等各种致纤维化生长因子,促进ECM的增多,参与肾脏纤维化的发生。目前认为肾脏纤维化中浸润的巨噬细胞少量来源于局部固有间质巨噬细胞的增生,而大多数是受化学趋化因子作用从循环血液中迁移而来。巨噬细胞浸润的数量与肾脏纤维化的严重程度有关。

    1.2.1.5  淋巴细胞  淋巴细胞培养液中存在促进成纤维细胞增殖和胶原合成的因子。T淋巴细胞合成和分泌重要的促进纤维产生的细胞因子,TGF-β可刺激成纤维细胞产生胶原、FN和蛋白多糖等。且抑制基质降解酶。T辅助细胞可合成IL-4,后者可促进成纤维细胞增殖,使其分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN,促进肾脏纤维化[6]。

    1.2.2  与肾脏纤维化相关的因子

    1.2.2.1  TGF-β  TGF-β是最关键的促纤维化生长因子,潜伏的TGF-β可被肾脏固有细胞和浸润白细胞产生。大多数细胞表面都有TGF-β的受体。TGF-β在组织损伤后的后期能调节组织的修复和再生,并在调节血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ,AngⅡ)引起平滑肌细胞肥大过程中起关键作用。此外,它也能调节PDGF和碱性成纤维生长因子的促纤维化过程。TGF-β分为三个亚型,在肾脏纤维化过程中以TGF-β1表达增强为主,其作用直接表现为:能使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转化为MF,肾内皮细胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原, FN,蛋白多糖,促进ECM的产生,同时通过增加组织TIMPS的活化和降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的活性,而抑制ECM的降解。因此,TGF-β在肾脏纤维化产生中起主要作用。

    1.2.2.2  AngⅡ  肾内主要细胞都可合成AngⅡ以及表达受体(ARB),肾脏损伤时肾小管上皮细胞、成纤维细胞,系膜细胞的AngⅡ及受体表达增加,它们通过自分泌和旁分泌使细胞增殖活化,使TGF-β分泌增加,刺激成纤维细胞和单核巨噬细胞的生长和活化而发挥促纤维的作用。现有研究表明,AngⅡ在肾脏中的纤维化作用至少部分是通过TGF-β介导的AngⅡ可上调小管上皮细胞和间质纤维细胞TGF-β的表达。TGF-β抗体可阻止AngⅡ诱导成纤维细胞FN的表达。动物实验中应用药物阻断肾素血管紧张素系统下调TGF-β的表达,证实了这一点。

    1.2.2.3  结缔组织生长因子 (Connective tissue growth factor,CTGF)  CTGF广泛存在于人类多种组织器官中。其主要生物学作用是促进有丝分裂,趋化细胞,诱导黏附,促进细胞增生和ECM合成等。生理情况下,CTGF调节血管生成并参与机体组织创伤修复。病理情况下,CTGF过度表达与肾脏纤维化密切相关。TGF-β可诱导各种细胞分泌CTGF,而CTGF又可作用于相关细胞,参与TGF-β对这些细胞的促增生和ECM合成作用。在CTGF启动子序列研究中发现,位于启动子162~128bp出有一个TGF-β反应元件(TGF-β response element,TPRE)。因而认为它是TGF-β的下游效应介质。现有的研究表明CTGF在伴有细胞增生和ECM合成的肾小球系膜和小管间质病变区,CTGF表达明显增加,参与肾脏纤维化的形成。

    1.2.2.4  碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)  bFGF可促进肾小管上皮细胞释放TGF-β,促进TGF-β等表达及成纤维细胞增生,长期给大鼠注射bFGF可产生肾脏纤维化。

    1.2.2.5  肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor, HGF)  HGF主要来源于肾小球系膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞等间质细胞。HGF通过阻断TGF-β系统,阻断α-SMA表达和集合,阻断小管上皮到肌成纤维细胞的表型转化,增加胶原酶合成和抑制TIMP-1的生成可延缓肾脏纤维化的发生和发展。在有害刺激酶时促进小管修复再生,促使上皮细胞凋亡[7]。

    1.2.2.6  骨成形蛋白-7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)  BMP-7是TGF-β超系统成员之一,在多种肾脏疾病模型中,已经证实BMP-7可阻断各种原因导致的上皮细胞凋亡,维持小管上皮细胞和间质成纤维细胞的表型,阻止其向肌成纤维转化,从而改善肾功能,减少小管间质炎症反应和纤维化的发生[8]。

    1.2.2.7  Smad蛋白  近年发现的Smad蛋白被证实是TGF-β家族的下游信号蛋白,TGF-β的许多作用都是由这一道路实现[9]。Smad蛋白作为TGF-β细胞内最重要的信号传导分子,可将TGF-β信号从细胞表面传至细胞内,从而调节靶基因的转录。目前已知的Smads共有8种。根据其结构和功能不同分为三类:(1)受体激活型Smad;包括Smad 1,2,3,5,8;(2)通用型Smad,(Smad 4);(3)抑制型Smad,包括Smad 6,7[10]。研究表明TGF-β可能通过Smad 2,Smad 3转导途径促进FN的合成。Smad 7主要以抑制TGF-β信号传导为主[11],能阻滞ECM的积聚。Smad 2,3,4参与ECM合成和降解相关基因的表达调控[12]。TGF-β与其受体TβRⅠ结合后激活TβRⅡ受体的丝氨酸/苏氨酸激酶,Smad 2、Smad 3蛋白被磷酸化,活化的Smad 2、Smad 3和Smad 4形成活性的转录复合物进入核内,促进纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor,PAI)和Ⅶ胶原基因的表达,进而使ECM合成增加而降解减少,从而在肾脏纤维化中发挥重要作用[13]。Smad 7是细胞内TGF-βⅠ型受体的抗拮蛋白,能与活化行受体牢固结合,阻止受体激活Smads(receptor-activatived Smads,R-Smads)的磷酸化,从而自动反馈调节TGF-β对靶基因的转录[14]。在体外研究条件下,TGF-β能引起R-smadl磷酸化并同时迅速诱导Smad 7基因mRNA表达,这些观察说明细胞内存在正调控(Smad 2,3)和负调控Smad 7蛋白的平衡。加强负调控作用,恢复细胞正调控和负调控smad蛋白的平衡,有可能缓解肾脏纤维化[15]。

    1.2.2.8  其他细胞因子和趋化因子  ET-1可促进TGF-β表达,还可以刺激基质合成和降低胶原酶活性,直接促肾脏纤维化,单核细胞趋化因子-1(MCP-1)是一种单核细胞特异的趋化分子,体内及体外实验均证明其在肾组织中产生增加是单核细胞浸润的主要原因,活化的单核细胞通过分泌细胞因子、炎症介质及产生自由基造成肾组织结构的破坏,加速肾纤维化的发生;细胞黏附分子在肾脏纤维化的形成过程中的主要作用是介导炎症细胞在肾间质的积聚。TNF-α能促进巨噬细胞浸润至受损的肾间质并诱导巨噬细胞的促纤维化因子释放增加,加剧肾间质的炎症反应,引起成纤维细胞增殖及胶原的沉积。白细胞介素-1(IL-1)不仅能促进各种趋化因子的表达,还可激活巨噬细胞,淋巴细胞产生更多的细胞因子和生长因子,引起纤维化反应。此外,IL-1还能促进ECM沉积,刺激成纤维细胞的增殖。PDGF使成纤维细胞转变成肌成纤维细胞,促进巨噬细胞浸润;PDGF可能促进肾间质纤维化早期间质新生血管的形成,生成的新生毛细血管对维持间质炎症损伤,纤维化有促进作用,随着肾单位的逐渐破坏,细胞外基质沉积和肾间质纤维化,新生毛细血管逐渐消失。

    1.2.3  细胞外基质成分聚集与降解失衡  肾脏纤维化是细胞外基质合成增多而降解减少,导致基质沉积的病理改变。细胞外基质是由胶原、糖蛋白、蛋白多糖等聚合而成,分布在细胞周围,不仅是细胞的支架,更是细胞与细胞之间黏附和传递信息,细胞与周围环境物质交换的渠道。正常情况下,ECM处于合成与降解不断更替的动态平衡,病理情况下,细胞外基质合成增多或降解减少,造成ECM过多沉积,从而引起肾脏纤维化。

    1.2.3.1  基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子(MMPs/TIMP)  MMPs几乎能降解除多糖外的全部ECM,MMPs表达下调和酶的活性过度受抑,参与ECM 堆积的病理过程。TIMPs是一种基因家族的编码蛋白,目前已克隆出四个成员(TIMP-1,TIMP-2,TIMP-3,TIMP-4),其中关于TIMP-1的研究较多。TIMP-1与活性的MMPs产生不可逆的结合,从而抑制MMP对细胞的外基质的降解,还具有促进生长,抑制凋亡的作用。总之,MMPs/TIMPs是调节肾脏基质代谢的一个重要降解系统,它的失衡导致细胞外基质代谢紊乱。

    1.2.3.2  纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制物(PA/PAI)  PA/PAI是介导纤溶与抗纤溶平衡并参与ECM代谢的关键酶原。纤溶酶是以失活性的酶原形式存在,在PA催化下生成活性的纤溶酶,后者促使ECM 的降解,其中对层黏蛋白和纤维连接蛋白的降解最显著。PAI是PA的主要生理抑制剂,因此,PA/PAI平衡调节细胞外基质的降解,若PA活性降低或PAI活性增高都会导致ECM 降解障碍。

  2  高血压与肾脏纤维化的相互关系

    2.1  高血压引起肾脏纤维化的机理  肾小球玻璃样变性是高血压的一个特征性改变。近年来研究表明:高血压初期即发生动脉痉挛,使血流量降低[16]。血压长期升高,肾脏的细小动脉发生硬化。小动脉内膜下内脂质沉积和透明样变是本症的主要病理变化。透明物质主要由糖蛋白和胶原基质组成,由于这些物质的沉积血管壁增厚,弹力纤维减少,纤维组织增多,使血管管腔明显狭窄;肾小球毛细血管袢因缺血萎缩,所属肾小管退变,纤维化,肾体积逐渐缩小、变硬,表面是颗粒凹凸不平最后进入肾硬化期。以往认为原发性高血压时肾损伤是入球小动脉收缩造成肾缺血所致。近年研究表明,其肾损害的原因是多方面的:(1)全身血压增高传递到肾小球,造成肾小球的高灌注状态。这种水力学应激使小动脉和毛细血管受到损伤。(2)肾小动脉平滑肌异常增多,肌层明显增厚,此外,小动脉平滑肌对加压物质敏感性显著增高,使小动脉易收缩,血管阻力增加,进一步引起肾脏缺血。(3)肾脏对交感神经反应明显增加是造成肾脏缺血的一个原因。(4)肾小动脉内膜异常:实验发现,自发性高血压大鼠(SHR)动脉乙酰胆碱的血管舒张作用明显减弱。在正常时,这一舒张作用是通过小动脉的内膜来调节的。以此推测SAR小动脉内膜的异常,原发性高血压时,肾小动脉血管阻力增加,血流量减少也可能与小动脉乙酰胆碱的血管舒张作用减弱有关系[17]。

    2.2  肾脏纤维化引起高血压的机理  肾脏纤维化引起肾单位进行性破坏最终出现慢性肾功能衰竭,肾脏排钠排水功能降低,钠水潴留,引起血容量和心输出量增多,导致钠依赖性高血压;肾脏纤维化引起的慢性肾衰常伴有RAAS活性增高。AngⅡ直接收缩小动脉,使外周阻力升高,醛固酮增多又可导致水钠潴留,因而出现肾素依赖性高血压;肾脏纤维化,肾单位大量破坏,其产生激肽PGE2和PGA2等降压物质减少,也是引起肾性高血压的原因之一。

    综上所述,肾脏纤维化可引起高血压,高血压会加重肾脏纤维化,两者互为因果。如果不加以控制,则会恶性循环。高血压防止的最终目的应该是控制危险因素,保护“靶器官”。强调降压与靶器官保护并举,二者兼顾,缺一不可。

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作者单位:410208 湖南长沙,湖南中医药大学病理教研室


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