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糖尿病周围神经病变研究现状及中西医结合治疗展望

来源:《中华中西医杂志》 作者:曹颖, 陆志明, 张 勤 2008-7-4
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摘要: 【摘要】 糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病的主要慢性并发症之一,由于微血管病变导致神经缺血、缺氧,加之糖脂代谢紊乱干扰了神经组织的代谢,形成恶性循环,使神经纤维脱髓鞘及神经轴突转运异常。西医注重对糖脂代谢的调节,从整体上对异常代谢环境进行治疗,在此基础上运用中医中药改善糖尿病局部代谢紊乱,减轻局......


【摘要】  糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病的主要慢性并发症之一,由于微血管病变导致神经缺血、缺氧,加之糖脂代谢紊乱干扰了神经组织的代谢,形成恶性循环,使神经纤维脱髓鞘及神经轴突转运异常。本病属中医“消渴”、“肢痹”范畴,多因消渴日久不愈, 气阴两伤, 久病则瘀, 经脉失于濡养所致。西医注重对糖脂代谢的调节,从整体上对异常代谢环境进行治疗,在此基础上运用中医中药改善糖尿病局部代谢紊乱,减轻局部氧化应激损伤,促进周围血管的舒张,改善周围神经的血供,促进DPN损伤的周围神经功能修复,从而提高临床疗效。中西医结合治疗DPN具有良好的前景、独特的优势。

【关键词】  糖尿病周围神经病变(DPN); 中西医结合治疗

   随着社会工业化程度提高,人类生活习惯发生着深刻的变化。其中,久坐少动及高脂饮食使2型糖尿病在我国的发病率近年来持续性升高。随着医学的发展,在糖尿病各种急性并发症的发病率及死亡率得到有效控制的情况下,其慢性并发症对患者健康的损害问题日渐突出。糖尿病周围神经病变是糖尿病主要慢性并发症之一,发生率高达60%~90%,以四肢肢端麻木、针刺、烧灼及短暂性疼痛为主要临床症状;体格检查可以发现患者四肢对称性呈手套和袜套分布区域痛、触觉及震动觉减退。由于患者保护性感觉功能减退,使机体对外伤及日常活动中足部异常压力伤害的防御性反应降低,容易形成足部溃疡,并且是导致溃疡经久不愈甚至截肢的主要原因,严重威胁着2型糖尿病患者生存质量及生命。

    1  现代医学对DPN病理机制的研究及治疗

    1.1  病理机制  病理学研究证实,糖尿病神经病变的主要病理改变是神经纤维不同程度的脱髓鞘病变,目前证实糖尿病周围神经病变与糖尿病眼底病变和糖尿病肾病一样,属于糖尿病微血管病变的一部分。由于糖尿病糖脂代谢紊乱以及神经滋养血管血供减少,致神经组织代谢异常,逐渐出现神经脱髓鞘,致相应临床症状出现。在过去20余年的动物与人体的研究中证实高血糖是导致糖尿病周围神经病变的主要原因,其中具体机制可以概括为以下几方面:(1)高血糖导致多元醇代谢通路的激活,使神经髓鞘的施旺细胞内山梨醇和果糖积聚,渗透压增加,细胞水肿;(2)高血糖导致蛋白非酶糖基化,使糖基化终末产物(AGEs)生成增加,通过细胞AGEs受体,启动一系列病理损伤;(3)高血糖激活细胞醛糖还原酶,使细胞NAD /NADH比值下降,进一步导致神经细胞代谢紊乱,加重神经损伤;(4)高血糖可导致机体二酰基甘油生成增加,进而激活蛋白激酶C,使神经细胞Na+-K+-ATP酶以及影响神经传导的相关酶蛋白功能异常;(5)糖尿病患者肝脏对摄入的亚油酸不能进行去饱和化,使促进血管舒张的前列腺素合成障碍[1]。而以上病理过程无一例外的使周围神经组织血供减少,组织缺氧,促使神经病变发生、发展。另一方面,有研究[2]发现,糖尿病神经病变与神经局部各种促生长因子,如促神经生长因子3、4、5(NT3、4、5)合成减少有关。

    1.2  治疗研究  根据以上对糖尿病神经病变发病机制的认识,国内外学者在其治疗方面进行大量的研究工作。首先,包括DCCT及UKPDS等一系列临床研究证实,严格控制血糖虽能有效阻止糖尿病神经病变的发展,但是却无法逆转已存在的神经损伤[3]。其次,包括醛糖还原酶抑制剂,补充γ亚麻酸、甲基B12、抗氧化剂:α-硫辛酸以及神经细胞生长因子等治疗方法等,虽然在动物实验中取得了较好的治疗效果,但在前瞻性对照临床研究中无一例外均未取得所期待的阳性结果,这可能与血管局部缺血缺氧状态等代谢障碍未有效改善有关。因此在美国,目前尚无一种经证实有效的药物被批准应用于糖尿病神经病变的临床治疗。这一现状使开发新的、有效的治疗手段成为了当今研究的热点。目前一些专家针对糖尿病周围神经病变复杂的病理机制,提出了联合性治疗方案,将醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂、神经细胞生长因子及PKC抑制剂等联合使用,以期待良好的治疗效果。但该治疗方法尚处于探索之中。

    目前学术界认为,纠正糖脂代谢紊乱,改善病变神经血供,有效减少神经局部氧化废物的生成,是糖尿病周围神经病变的治疗关键。在缺血、缺氧病理状态下,线粒体电子传递链功能障碍,在ATP生成减少同时,活性氧簇(ROS)生成增加,在病变神经局部形成氧化应激性损伤,加重了神经组织及其滋养血管损伤,形成恶性循环,推动病情的发展。现代医学的抗氧化治疗方案如:补充维生素C、E,α-硫辛酸等,经证实不能起到相应的治疗效果。究其原因在于ROS具有生成后快速弥散,迅速产生病理损伤的特点,而现有的抗氧化剂的作用机制是通过结合ROS,减少其病理损伤,但该类药物与ROS结合速率远小于ROS的病理损伤过程,且常规剂量下不能在细胞和线粒体内达到有效的药物浓度,因此不能产生有效的抗氧化效果。由于局部组织中氧化应激得不到有效缓解,致使血管内皮源性一氧化氮生成减少及活性降低,血管舒张功能受损,组织缺血状态得不到缓解,因此难于有效修复病变神经。

    2  中医中药对DPN认识及治疗 

    2.1  祖国医学对DPN认识  中医古籍并无“糖尿病周围神经病变”这一病名,而历代医家所述的消渴继发痹证、血痹、不仁、痿证等病证皆属该病范畴。中医对该病的相关记载可溯至《内经》时代,历代已积累了十分丰富的临床经验,对该病采用辨证论治方法,具有良好的临床疗效。《灵枢·五变》篇说:“五脏皆柔弱者,善病消瘅” ,“粗理而肉不坚者,善病痹”,指出体虚是消渴与痹证的病因。近代大部分医家结合DPN的发病机理与临床表现,从中医理论进行分析与研究,辨证与辨病相结合,多认为DPN的基本病机是由于消渴病日久,肝肾不足,气血两虚,络脉瘀滞,筋脉失养所致。本病与肝、脾、肾三脏关系最为密切,本虚标实;气阴两虚、阳气虚衰为本,气滞、痰凝、血瘀,阻痹脉络为标。这种认识与DPN神经、微循环的病理过程基本吻合。  疾病病机衍变过程可发现,正气虚损虽存在程度的差异,但贯穿疾病始终。因此,治疗总则在强调益气养阴同时,配合活血化瘀,祛痰理气,祛风通络,达到扶正祛邪的效果。

    2.2    治疗研究    近年来大量临床报道表明,在辨证基础之上,重视益气养阴、活血化瘀、祛痰除湿,使气血相和,筋脉得养,血脉流通,取得了显著的临床疗效。活血化瘀法已在本病治疗方面得到普遍重视及应用,经研究认为活血化瘀药可以改善糖尿病微血管病变,降低血小板聚集,降低血黏度,增加四肢周围神经供血供氧,促进损伤的周围神经修复,提高运动神经传导速度。苏明等[4]对1997~1999 年发表的27 篇中药治疗DPN相关文献予以综合分析,将文献中各种药物的使用情况做了统计, 补气药黄芪被使用次数最多,生地、玄参、花粉、当归等养血滋阴之品亦被常用,其次为桃仁、红花、地龙、水蛭、全蝎等活血化瘀药,其中虫类药的使用似乎更多。现代研究证明, 黄芪具有明显抗氧化作用,黄芪中富含微量元素硒,而硒能激活某些细胞生长,参与细胞多种酶的合成和活性,而超氧化物歧化酶就是其中的一种,从而保护细胞免疫生物氧化过程免受损害[5];丹参、甘草、葛根、芍药、黄芪、川芎具有醛糖还原酶抑制剂的作用[6],可抑制山梨醇生成,改善神经传导功能;生地、葛根等对高血糖状态下的蛋白质非酶性糖基化有明显的抑制作用[7],可延缓微血管病变;桃仁、红花、地龙、水蛭等均有抗凝、抗血栓形成作用[8],改善神经营养血管的微循环;研究[9]发现大黄有抑制糖尿病鼠肾组织的糖基化作用;槲皮素可有效抑制糖尿病鼠周围神经糖基化终产物(AGEP)蓄积,改善运动神经传导速度。 临床在辨证的基础上,合理配伍上述药物确实可以提高疗效。分析其根本原因在于,中医用药则针对其多种发病机制多靶点同时给予治疗,是一种综合性治疗。因此较西药单一针对疾病某一病理因素进行干预具有优越性。

    3  中西医结合治疗展望

    高血糖与血脂异常引起的“糖毒性”与“脂毒性”,既是胰岛功能持续减退的重要原因,又是糖尿病慢性并发症的危险因素。在临床工作中,利用西医治疗手段,对患者异常糖脂代谢进行治疗,在此基础上运用中医中药纠正血液高凝、低纤溶状态,改善病变局部代谢紊乱,减轻局部氧化应激损伤,恢复周围神经的血供,促进DPN损伤的周围神经功能修复。因此,中西医结合治疗DPN是从代谢紊乱的大环境及微环境不同方面综合调控治理,从而提高临床疗效。中西医结合治疗DPN具有良好的前景、独特的优势,但中西医结合,不能简单地理解为既用西药又用中药。中西医结合的治疗观念,主要是吸收中医和西医治疗中的特点和优势,把两者有机地结合起来,融会贯通,各取所长,从而达到提高临床疗效的目的,取得优于单一疗法的更好效果。中药对DPN发病机制中多靶点调控作用以及药效学、药代动力学尚需作更深入研究。利用现代化研究手段,针对DPN某一证型的病机特点,研究开发专方专药,对于DPN的防治也大有可为。国外有人研究[10] VEGF血管内皮因子基因移植应用于DPN治疗,这将为DPN西医治疗开辟新的前景。

    结语:对DPN病理机制充分认识后,发展中西医各自优势,使其有机结合,期待有效的治疗方案,解决医学难题,改善治疗效果,这尚需进行随机、对照、多中心、大样本、前瞻性研究,推出标准化治疗方案。

【参考文献】
  1 Stevens M J, Obrosova I, Pop-Busui R,et al. Pathogenesis of neuropathy. In Ellenberg and Rifkin’s diabetes mellitus. D.Porte Jr., R.S. Sherwin, and A.Baron, editors. Mc Graw Hill, 2002,747-770.

2 Apfel S C. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol, 1999, 41:27-34.

3 Vinik A I, Park T S, Stansberry K B,et al. Diabetic neuropathies .Diabetologia,2000,43:957-973.

4 苏明,周成宝.中医治疗糖尿病周围神经病变的探讨.中医研究,2000,10(13):26-27.

5 李丽英.黄芪、当归对肝脏、肾脏功能的保护作用.中华肾脏病杂志,1995,11(6) :372-3731.

6 张家庆.糖尿病神经并发症的中药治疗.中华内分泌代谢杂志,1994,10(4):2451.

7 段有金.五种中药对蛋白质非酶糖基化的抑制作用.中国糖尿病杂志,1998,4:2271.

8 王木祥.现代中药药理学.天津:天津科学技术出版社,1997,165.

9 王启慧.糖尿病单味中药作用机理研究概述.安徽中医学院学报,1999,18(4):58-61.

10 Schratzberger P. Reversal of experimental diabetic neuropathy by VEGF gene transfer.J Clin Invest,2001,107:1083-1092.


作者单位:610016 四川成都,成都市中西医结合医院(成都市第一人民医院)内分泌科


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