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干扰素治疗病理性瘢痕的初步临床观察

来源:INTERNET 作者:林 岩 宫德卿 张科军 秦征东 孙作余 2005-6-1
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摘要: 【摘要】 目的 为寻找治疗病理性瘢痕行之有效的好方法。方法 用干扰素通过局部封闭或全身注射及外用干扰素药膏的方法治疗39例病理性瘢痕患者。结果 干扰素治疗病理性瘢痕方法简单,应用方便,费用低廉,效果可靠,是治疗病理性瘢痕的好方法。结论 干扰素不仅可以局部而且可以全身应用治疗体表病理性瘢痕。...


  【摘要】 目的 为寻找治疗病理性瘢痕行之有效的好方法。方法 用干扰素通过局部封闭或全身注射及外用干扰素药膏的方法治疗39例病理性瘢痕患者。结果 干扰素治疗病理性瘢痕方法简单,应用方便,费用低廉,效果可靠,是治疗病理性瘢痕的好方法。结论 干扰素不仅可以局部而且可以全身应用治疗体表病理性瘢痕。通过本组病例临床观察,疗效肯定。

  皮肤创伤后病理性瘢痕的形成无论在功能上还是外观上都给患者的身心健康带来极大的危害。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。在组织学上,两者均以过剩的细胞外基质尤其是胶原沉积为特征。但是两者在临床表现上又有不同。增生性瘢痕只在原损伤界限内生长,经过一段时间的增殖后自动退化,易发生挛缩;而瘢痕疙瘩可侵犯局部正常组织并超过原损伤界限,呈蒂小头大的菜花样生长,手术后极易复发。

  病理性瘢痕的治疗方法有手术和非手术疗法;非手术方法包括如弹性绷带加压疗法,放射疗法,激光疗法,各种药物疗法等,但效果均不理想。

  笔者自2000年8月用干扰素治疗病理性瘢痕,取得了较明显的效果,介绍如下。

  1 临床资料

    1.1 一般资料

    本组病人共39例,男25例,女14例;年龄18~50岁,所用干扰素为IFN-γ,IFNα-2b,用量在100~300万U之间。供皮区应用干扰素10例,瘢痕局部应用15例,肌肉注射14例,外用干扰素药膏39例,应用次数最少1次,最多已用2年。

    1.2 干扰素的应用方法

    按干扰素的应用目的分为预防性应用和治疗性应用;按干扰素的应用途径分为注射用药和外用干扰素药膏;按干扰素的注射方式分为局部封闭和全身注射。

    1.2.1 干扰素预防性的应用

    主要用于供皮区和小的瘢痕形成的初期或者瘢痕切除缝合或植皮的创缘等。用干扰素、利多卡因、注射用水混合液局部注射,供皮区取皮局麻时,按10cm×10cm注射干扰素100万U,将含有干扰素的局麻药注入供皮区真皮组织内,取皮后创面的处理和常规处理方法相同。待创面愈合后每隔2周注射1次,共用8~10次。

    1.2.2 治疗性应用

    主要用于增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、大面积烧伤病人康复期。根据瘢痕的范围及程度采用瘢痕基底局部注射或全身肌肉注射的方法,干扰素的用量据病人耐受程度掌握,每次在100~300万U之间,每周3次(局部封闭7~10天1次)。

    1.2.3 干扰素药膏的应用

    为减少肌肉注射干扰素所产生的副作用及长期注射带来的疼痛给病人精神及肉体上所增加的痛苦,外用含干扰素的乳膏,在高效透皮吸收促进剂的作用下,干扰素可迅速渗透至局部病患部位发挥治疗作用。由于此药膏无特殊气味,无明显刺激性,无过敏;该乳膏可置于常温(25℃)下保存12个月效价不变,长期保存在2℃~8℃有效期可达18个月。

  2 干扰素治疗效果的观察

    2.1 对瘢痕增生不明显的效果

    供皮区注射干扰素后,10例病人中有8例瘢痕增生不明显,但是有色素沉着,供皮区痛痒感觉明显减轻,2例未能坚持注射者仍有明显的瘢痕增生。

    2.2 对小范围瘢痕的效果

    15例小范围病理性瘢痕的病人局部注射干扰素后,13例瘢痕体积变小,高度变低,硬度变软,色素沉着变淡,局部皮肤发红较注射前明显减轻,血管变细甚至闭塞,偶尔有刺痒感。

    2.3 全身性瘢痕的治疗效果

    全身应用干扰素后,14例病人中11例病人主观上的疼痒感觉明显减轻,瘢痕变软,色素沉着变浅,由于瘢痕挛缩牵拉造成的器官移位和功能障碍得以不同程度的减轻,原较硬的瘢痕皮肤变松,甚至可用手捏起。

    2.4 部分患者治疗无效

    本组39例病人用干扰素治疗后,有7例无效;瘢痕增生,体积增大,瘢痕坚硬,表面充血,血管迂曲扩张,病人痛痒感明显,在关节部位影响关节功能。

  2.5 干扰素的副作用及注意事项

    2.5.1 发热反应

    肌肉注射干扰素后所产生的发热反应与干扰素的用量及病人的体质有关,一般初次注射后数小时出现发热,体温一般在38℃~39℃之间,个别超过40℃,病人全身肌肉酸痛,后背肌肉疼痛更明显,面部或全身皮肤发红,大汗淋漓,随着注射次数的增加,上述反应逐渐减轻。对于发热反应在注射前口服解热镇痛药如阿司匹林等。

    2.5.2 过敏反应

    主要表现为用药后数日出现皮肤潮红,尤以颜面明显,全身荨麻疹,皮肤瘙痒。可给予抗过敏药物对症治疗。

    2.5.3 刺激症状

    用干扰素乳膏偶可出现皮肤瘙痒,灼痛等。

    2.5.4 可逆性病理变化

    偶有粒细胞下降,转氨酶升高,血清甘油三酯升高,但这这些变化都是可逆的。

  2.6 注意事项

    2.6.1 注射时严格掌握注射深度

    将药液注入到瘢痕的实体内,正确注射后瘢痕明显高起,并呈苍白色,注射过浅瘢痕组织表面出现水泡破溃,并易感染。注射过深,干扰素全身吸收快,局部药物浓度低,治疗效果差。

    2.6.2 严格注意无菌操作

    因烧伤瘢痕皮肤易出现皲裂,水泡,毛囊炎,窦道等,对于瘢痕表面凹凸不平的坑、穴,易隐藏污垢,要用棉签伸入到内部消毒。注射部位有感染征象时,禁止注射,注射后出现感染征象时,要及时应用抗生素。

    3 讨论

    瘢痕增生,严重影响机体的功能及外形。近年来,关于增生性斑痕及斑痕疙瘩患者免疫缺损方面的研究进展,提示这些纤维增生紊乱可能与许多免疫紊乱相类似,许多体外研究证实干扰素可以抑制成纤维细胞的增殖,胶原的合成从而起到拮抗作用 [1]  。

    3.1 干扰素简介

    作为免疫调节剂或增强剂的干扰素(inˉterferon,IFN)是一类蛋白质或糖蛋白,相对分子量约为    19000,目前已知有5种干扰素即α、β、γ、ω、τ;各种干扰素还 有若干亚型 [2]  。IFN-α及IFN-β均由氨基酸组成,结合的细胞表面受体相同,合称为Ⅰ型干扰素:IFN-γ是抗原或有丝分裂原等刺激Th1细胞产生的糖蛋白,称Ⅱ型干扰素。干扰素具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节功能。各种干扰素的适应证大同小异,具有广谱作用特征 [3]  。IFN口服不吸收,皮下或肌肉注射可吸收80%以上,它不能通过血脑屏障,主要由大便排出,尿中仅有微量。干扰素过去只能从人血细胞中制备,大大限制了干扰素的产量,同时药物的成本非常昂贵,限制了干扰素在临床的使用;α重组干扰素是用基因工程方法所产生的具有生物活性的干扰素,可大量生产,成本较低,这使得干扰素在临床应用较广泛。

  3.2 干扰素治疗病理性瘢痕的机理

    3.2.1 干扰素可抑制成纤维细胞的增殖

    将IFN-α、IFN-β和IFN-γ作用于体外培养的成纤维细胞,可以抑制成纤维细胞的晚期增殖 [4]  ,国内学者报道IFN-γ促进体外成纤维细胞的凋亡并且抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化 [5]  。其作用机理是通过阻断细胞从G 0 进入G 1 期再过渡到S期的过程,达到抑制成纤维细胞生长的作用 [6]  。

    3.2.2 干扰素可抑制胶原的合成

    胶原是细胞外间质的主要成分,在皮肤结构中起重要作用,其组成的改变将直接导致其生物学行为的改变。在皮肤组织中主要是Ⅰ和Ⅲ型胶原纤维。Ⅰ型胶原纤维是粗纤维,是瘢痕组织纤维化的物质基础;Ⅲ形胶原是细纤维,是网状结构的主要成分;而网状结构在维持皮肤弹性方面具有十分重要的作用。在瘢痕形成的过程中不论是Ⅲ型胶原纤维的绝对值还是相对比例都有降低趋势;Ⅰ型胶原纤维的增加和Ⅲ型胶原纤维的减少起着十分重要的作用。IFN-α和IFN-γ都能抑制胶原基因的转录,同时也被证实是成纤维细胞生成胶原的抑制因子。

    3.2.3 拮抗TGF-β的作用

    TGF-β是一种具有多种生物学效应的细胞因子,在胚胎发育和组织损伤的修复和更新中起重要作用,影响伤口愈合的全过程,由于TGF-β在创伤愈合、瘢痕组织过度增生和纤维化疾病中的作用已经肯定,因此拮抗或降低TGF-β在组织中的水平理应在防治瘢痕组织的形成中有较为重要意义。瘢痕形成与TGF-β的表达有关。而TGF-β 1 、TGF-β 2 与瘢痕的增生有关,可作为瘢痕增生的正性因素,TGF-β 3 与瘢痕增生缓解有关,可作为瘢痕增生的负性因素。在体外实验中,在瘢痕疙瘩和正常皮肤成纤维细胞培养中加入TGF-β 1 可促进成纤维细胞DNA合成、胶原合成等。Tredget的临床实验中,IFNα-2b局部注射后,血清TGF-β从治疗前的高水平降至正常,证实IFNα-2b可以通过拮抗TGF-β起作用 [7]  。其机理是通过核因子-1结合位点水平下调,抑制胶原蛋白表达,与TGF-β 1 的生物学作用相反,起到部分拮抗TGF-β 1 的作用,使创面愈合过程中瘢痕形成减少。

    3.2.4 促进胶原降解

    胶原的半衰期很长,仅仅抑制胶原合成而不加快胶原降解的速率被认为不会引起纤维组织的显著减少。胶原酶是降解胶原的唯一金属蛋白酶,研究证明在增生性瘢痕组织中成纤维细胞的胶原酶和其mRNA减少。IFN-γ一定程度上促进体外成纤维细胞产生胶原酶 [8]  ,加速胶原的转化。干扰素可以激活成纤维细胞合成胶原酶,增加了胶原酶的活性。另有学者认为,IFN-γ一定程度上促进体外成纤维细胞产生胶原酶影响巨噬细胞对创面的聚集,而巨噬细胞所产生的胶原酶可能对创面新生胶原的分解产生促进作用,甚至可以影响胶原形成过程中脯氨酸与羟脯氨酸的交联过程。Berman等的体内实验证明用IFNα-2b注射入瘢痕疙瘩后胶原酶活性恢复正常。干扰素加强胶原的降解代谢,减少胶原的积累 [9]  。

    3.2.5 抑制α-SMA合成

    α-SMA是肌成纤维细胞的标志性蛋白,是瘢痕收缩的物质基础。创面愈合时,成纤维细胞分化为具有收缩特性的肌成纤维细胞。正常创面,肌成纤维细胞在伤口愈合后逐渐凋亡消失,但在增生性瘢痕内却持续存在,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)被认为是肌成纤维细胞的主动收缩结构和特征性生化标志 [10] IFN-γ抑制体外平滑肌细胞和体内成纤维细胞中(α-SMA)的合成,是在转录和转录后水平作用。这对于IFN-γ抑制增生性瘢痕挛缩有意义。

    干扰素不仅是局部还是全身应用治疗体表病理性瘢痕,通过本组病例的临床观察,疗效是肯定的。但用于预防瘢痕和治疗瘢痕,效果是不同的,从预防瘢痕来论,其预防作用远大于治疗作用,从治疗效果看,其治疗作用远大于预防效果。随着IFN的临床应用,还有许多问题需要急待解决,如IFN的剂量范围,病程长短,对机体免疫系统的影响,长期应用有无不良后果,治疗后停药是否复发以及和其它治疗方法的对比,还需要大量的临床病例验证和积累经验,从而使干扰素治疗病理性瘢痕发挥更大的作用和使副作用减少至最低。

  参考文献

  1 王丹茹,钱方良.干扰素治疗瘢痕增生的基础与临床研究.实用美容整形外科杂志,2001,12(4):210.

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    7 Tredget EE,Shankowsky HA,Pannu R,et al.Transforming growth factor-beta in thermally injured patients with hypertrophicscars:effects of inˉterferon alpha-2b.Plast Reconstr Surg,1998,102(5):1317.

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    10 Darby I,Skalli,Gabbiani G.Alpha-smooth muscle actin is transiently expressed by my ofibroblasts during experimental wound Bealing.Lab Invest,1990,63(1):21.

  作者单位:1277500山东省滕州市中心人民医院药剂科

    2277500山东省枣庄市第二卫生学校附属医院  


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