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复方三乙醇胺溶解胆色素结石的体外溶石实验研究

来源:INTERNET 作者:陈少华 蒋述均 2005-5-20
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摘要: 【摘要】 目的 自制复方三乙醇胺,探讨治疗胆色素结石的有效方法。方法 取外科手术中30例不同患者肝胆管结石,化学分析测定胆色素含量为71%~86%,红外光谱分析测定是胆色素为主。比较复方三乙醇胺、复方去氧胆酸钠、复方偏磷酸钠的溶石减重率。复方三乙醇胺的动物毒性试验。...


  【摘要】 目的 自制复方三乙醇胺,探讨治疗胆色素结石的有效方法。方法 取外科手术中30例不同患者肝胆管结石,化学分析测定胆色素含量为71%~86%,红外光谱分析测定是胆色素为主。比较复方三乙醇胺、复方去氧胆酸钠、复方偏磷酸钠的溶石减重率。复方三乙醇胺的动物毒性试验。结果 复方三乙醇胺对胆色素为主的肝胆管结石的体外溶石减重率为92.5%,高于复方去氧胆酸钠和复方偏磷酸钠溶石剂,均P<0.05。复方三乙醇胺经腹腔途径小白鼠LD5095%的可信限为4578~5059mg/kg。对兔眼局部刺激试验未见结膜充血、水肿等。结论 复方三乙醇胺是一个良好的胆色素结石溶解剂,无明显毒性,可用于经“T”管灌注治疗术后肝胆管残余结石。

关键词 三乙醇胺 肝胆管结石 溶石疗法

Experimental study on pigment stone of triethanolamine compound solvent

Chen Shaohua,Jiang Shujun,Zhang Xin,et al.

Department of Surgery,The476th Hospital of the PLA,Fuzhou350002.

【Abstract】 Objective To prepare triethanolamine compound solvent and investigate the effective therapy for pigment stones.Methods In vitro,the sets of stones containing71%~86%pigment bile were obtained from30paˉtients following cholecystectomy and choledochostomy.To observe the weight losing rate of the mixed pigment stones in triethanolamine compound solvent,in comparison with that in sodium hexametaphosphate and sodium desoxycholate compound solvent,which were established pigment stones solvents.The animal toxicity tests:The test of the half lethal dose(LD50)in mice of triethanolamine compound solvent via injecting intraperitoneally and stimulation to eye in rabˉbits by dripping the solvent.Results In vitro,the weight losing rate of mixed pigment stones in the triethanolamine compound solvent was92.5%,it is better than other two solvents,P<0.05.LD50=4578~5059mg/kg.The rabbits tolerated the solvent with only minor stimulation to eye(2/5animals),without edema and congestion of conjunctiva in rabbits.Conclusion This solvent appears to be a useful substance for direct physical dissolution of retained bile duct stones and should be able to be infused safely by T-tube.

Key words triethanolamine hepatolith stone solvent treatment

我们研制的复方三乙醇胺溶剂,经“T”管灌注治疗肝胆管残余结石,临床应用效果甚好。现将临床使用前的实验研究报告如下。

1 实验材料

1.1 溶石剂 三乙醇胺(广州化学试剂厂),分析纯,比重1.120~1.130,pH9.0以上。乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)(上海试剂一厂),分析纯,偏磷酸钠,去氧胆酸钠。

1.2 胆石标本 30份胆石,系术中取自不同患者之肝胆管,化学分析测定为胆色素为主的混合结石(胆色素含量为71%~86%),红外光谱分析是胆色素为主。

1.3 动物 健康家兔5只,雌雄不拘,体重2.0~2.5kg,作局部刺激试验。昆明纯种小白鼠(广西医学院动物室提供)50只,体重每只18~23g,每组10只,分5组,剂量分别为:4200、4600、5000、5400和5800mg/kg。

2 实验方法与结果

2.1 溶石实验 制备溶石剂:1.2%EDTA-2Na;10%三乙醇胺;复方三乙醇胺(含1.2%EDTA-2Na及10%三乙醇胺);复方偏磷酸钠(含2%EDTA-2Na及2%偏磷酸钠);复方去氧胆酸钠(含2%EDTA-2Na及1%去氧胆酸钠)。每一患者胆石选大小近似的标本6份,分置于业已恒重的输血滤网中,恒重后作为试验标本,分别浸入不同的溶剂中,用生理盐水作对照。37℃温箱中静置,在实验的第3、7天各更换溶剂一次,第10天取出滤网浸洗一次后恒重,记录各自的减轻重量,计算减重率。结果:各组溶剂均有溶石作用,胆石在复方三乙醇胺中的减重率为92.5%,比在10%三乙醇胺、1.2%EDTA-2Na、复方偏磷酸钠及复方去氧胆酸钠各组的减重率为高。均P<0.05。见表1。

2.2 局部剌激试验 用复方三乙醇胺2滴滴入兔眼内,另一眼用生理盐水对照,溶剂对兔眼有轻微刺激作用者2只,闭眼1~2min即恢复正常,未见结膜充血、水肿等。

2.3 复方三乙醇胺经腹腔途径小白鼠急性染毒(LD 50 )试验 用无菌蒸溜水配制成每1ml含三乙醇胺380mg及EDˉTA-2Na48mg的溶液作为基础药物浓度,临用时调pH值至7.5。腹腔注射后观察2周。动物死亡情况见表2。

表1 各种溶石剂溶石作用的比较

注: ˇ 与复方三乙醇胺比较

表2 药物剂量与动物死亡情况

按综合计算法 [1] 计算LD50及标准误,复方三乙醇胺LD5095%的可信限为4578~5059mg/kg体重。

3 讨论

Allen等报道Monooctanoin或其复方制剂(如GMOC)以及MTBE对胆固醇结石溶解作用甚好,但对胆色素结石无效 [2] 。我国肝胆管结石多为胆色素结石,文献报道为63%~95% [3,4] 。而胆道术后残石发生率高达30.36% [5] 。故研究胆色素结石溶剂甚有必要。研究文献 [6] 认为胆汁中的金属离子,特别是钙离子在胆色素结石形成过程中起着重要作用,因此,溶剂中常使用EDTA来络合胆汁中的钙等金属离子,以达到溶解结石的目的。从化学角度看,EDTA是一种四元酸,在水溶液中存在如下平衡。H 4 Y -H + H 3 Y - -H + H 2 Y 2- -H + HY 3- -H + Y 4- H 4 Y +H + H 3Y - +H + H 2 Y 2- +H + HY 3- +H + Y 4-与金属离子起结合作用是Y4-阴离子,由上述平衡可 见,增大溶液的pH值,有利于平衡向右移动,所以适量加入具碱性的三乙醇胺有利于溶液的pH值提高,从而增大了EDTA对金属离子的络合倾向。夏亮芳等 [7] 报道结石的难溶部分有铁、铝等元素的存在。三乙醇胺也是一种良好的络合剂,它与铁、铝所形成的络合物比EDTA与之所形成的络合物更强且稳定[8] ,同时也消除了铁、铝的存在干扰了EDTA对钙的络合作用,故复方三乙醇胺对胆色素结石的溶解作用具有更明显的效果。国内常用含有EDTA的溶石剂如复方去氧胆酸钠等进行溶石治疗,本文体外溶石实验表明,复方三乙醇胺溶解胆色素结石能力优于复方去氧胆酸钠和复方偏磷酸钠。本院临床应用效果甚好,66例中,残石消失41例(62.1%),明显减少18例(27.3%),经过2个疗程治疗后,造影结石负影没有减少或单个结石缩小未达1/3以上者为无效,本组7例(10.6%),中转手术4例,见肝门狭窄而结石均在2.0cm以上。

三乙醇胺的毒性甚微,文献 [9] 报告其对大白鼠的急性经口LD50为5~9g/kg。经90天口服,每天喂以80mg/kg未见对肝、肾损害。本文配制的复方三乙醇胺对小鼠急性经腹腔LD5095%的可信限为4578~5059mg/kg。临床应用亦表明治疗前后肝、肾功能及外周血象均无明显差异。因此复方三乙醇胺是一种有效而安全的溶石剂。

参考文献

1 孙瑞光.简捷实用的半数致死量综合计算法.药学学报,1963,10(2):65.

2 Mark J,Allen,Thomas J.Brody,Johrson L.Thistle.In vitro dissolution of cholesterol gallstones.Gastroenterology,1985,89(5):1097-1100.

3 顾倬云,黄志强.中国人胆石特点—全国11342份胆石手术病例临床调查.中华外科杂志,1987,25(6):321.

4 周孝思.肝内胆管结石防治方法评介.中华实验外科杂志,2001,18(3):200.

5 黄志强,顾倬云,张晓卫,等.我国肝内胆管结石外科治疗的现状—全国4197例手术病例的分析.中华外科杂志,1988,26(4):513.

6 周孝思.我国胆色素结石成因研究概况.肝胆胰脾外科杂志,1995,1(创刊号):10.

7 夏亮芳,周玲棣,刘永康,等.胆结石矿


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