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运动神经元病的病因研究及诊疗现状

来源:中华现代临床医学杂志 作者:刘志超,王雅洁,陈青松,曹国强,张伟作者单位:066000 2013-2-27
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摘要: 【摘要】 运动神经元病(motor neuron disease,MND)是一组原因不明,选择性损害脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。其病因至今未明,目前尚无肯定的治疗方法,本文对近些年对MND基础研究的相关进展及该病目前诊疗现状,结合本科1例病例长达6年的治疗经验并做一综述。 ......


【摘要】  运动神经元病(motor neuron disease,MND)是一组原因不明,选择性损害脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病。其病因至今未明,目前尚无肯定的治疗方法,本文对近些年对MND基础研究的相关进展及该病目前诊疗现状,结合本科1例病例长达6年的治疗经验并做一综述。

【关键词】  运动神经元病;病因;诊断;治疗;综述

  运动神经元病(motor neuron disease,MND)是一组原因不明,选择性损害脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质椎体细胞及锥体束的慢性进行性变性疾病[1]。临床兼有上和(或)下神经元损害体征,以肌萎缩、肌无力、锥体束征的不同组合为主要临床表现,其感觉和平滑肌功能一般不受影响或影响较晚。根据其病变部位不同可分为肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic latera1 sclel- osis,ALS),表现为上下运动神经元的合并受累;进行性脊肌萎缩症(progressive spinal musculm atrophy,PSMA),仅脊髓下运动神经元受累;进行性球麻痹(progressive bulbar palsy,PBP),病变侵及脑桥和延髓的下运动神经核和原发性侧索硬化(primary lateral selerosis,PLS),选择性地损害锥体束[2]。病情呈慢性进行性发展,从症状表现开始,平均存活期仅为3~5年,多发生在老年期及老年前期,平均发病年龄为61岁,多为散发性,10%为家族性,为常染色体显性遗传,患病率为2/20万~5/10万[3],最终因呼吸肌无力或呼吸系统感染导致呼吸衰竭而死亡。目前本病的病因、发病机制及有效治疗方法仍在研究探索阶段,尚无逆转病情的治疗手段。该病患者因感觉系统不受侵犯而十分痛苦,被人们形象的称为“渐冻人”,世界卫生组织也将其列为与癌症、白血病、类风湿、艾滋病齐名的五大绝症之一。

  1病因研究

  现状及相关学说概述本病自发现100多年来,随着神经科学的发展,特别是近20几年,对运动神经元病的病因和发病机制的认识不断出现新的突破,同时诞生了许多对临床诊疗有价值的学说。

  1.1谷氨酸毒性学说谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质,其浓度过高会过度刺激受体,对神经系统产生兴奋性毒性作用。研究表明运动神经元病患者脑脊液中的谷氨酸水平比对照组明显增高,高于对照组2~3倍[4]。谷氨酸转运蛋白EAAT2的缺乏是导致谷氨酸高水平的主要因素之一,在转基因G93A小鼠中,使其EAAT2过度表达可明显延缓病情进展,此项结果为EAAT2的基因治疗,各种诱导EAAT2蛋白和功能的药物,增加EAAT2表达的脊髓神经细胞和星型胶质干细胞的移植提供了理论依据[5]。目前还认为,体内钙超载也是由于谷氨酸的兴奋毒性引起,而钙超载可能是运动神经元凋亡的重要原因[5]。一系列大规模临床试验已经证实:谷氨酸受体拮抗剂力鲁唑可延长散发性运动神经元病患者的生存期[6]。进一步证实了谷氨酸兴奋毒性与运动神经元病的发病密切相关。

  1.2自由基氧化学说自由基是生物体内各种物质反应产生的具有1个或者多个不成对电子的分子、原子、离子或化学基团,当某种原因引起自由基产生过多或者清除受阻,造成自由基在体内大量堆积,对生物体产生高度毒性。而神经系统代谢过程需氧量高于其他组织,当大量自由基氧化夺取微环境氧分时,神经细胞很容易发生变性甚至坏死。Wong等人[7]、Tohgi等人[8]及Aoyama等人[9]用不同的实验方法证实ONOO-基团介导的酪氨酸硝化与运动神经元病发病密切相关。另有研究证实,SOD1基因突变是导致部分运动神经元病的原因,而SOD1的作用恰恰是清除O2-自由基[10]。任何能够改变SOD1结构的因素,都可能通过氧化途径损伤运动神经元,SOD1基因突变所造成的损伤也是通过改变SOD1结构实现的。还有研究表明,线粒体功能受损和氧化损伤在散发运动神经元病中起着重要作用。

  1.3遗传因素运动神经元病有10%左右为家族性常染色体显性遗传,SOD1基因突变与运动神经元病的相关性已被公认,在家族遗传病例中占20%左右,在散发病例中占1%~3%,迄今为止世界范围内的ALS患者中已经发现139种基因突变,D90A是最常见的SOD1基因突变形式[11]。正如上述氧自由基学说一直被认为是MND发病机制之一,但只有这一发现才使该学说得到了证实,并为此病的治疗与研究开辟了一条全新的途径。家族性运动神经元病患者的其他基因突变研究近些年已经取得了重要突破,最近一国际研究小组的研究发现:位于9号染色体的两个基因变异与 运动神经元病密切相关,该发现有望为诊治该疾病带来希望。

  1.4自身免疫早在1986年Freddo等[12]在MND患者血清中发现了高滴度的抗神经节苷脂GM1及GDlb单克隆IgM抗体。神经节苷脂有调节神经细胞功能的作用,也是细菌毒素的受体及自身抗体的作用靶位。有研究表明MND患者神经元周围和鞘内均存在对GM1的免疫反应,可能参与了MND的发病过程[13]。但是尽管自身免疫障碍的证据逐年增多,但是免疫治疗效果仍不肯定,甚至有专家把免疫抑制治疗列为目前已经证实对运动神经元病无效的治疗方法之列。

  1.5环境因素环境因素和运动神经元病有一定的关系,相当数量的流行病学调查显示职业性或意外的、急慢性接触铅、汞和其他一些重金属可引起脑病和运动神经元病。工业化过程及广泛使用含有机铅的汽油使铅的污染越来越严重,增加了普通人群神经系统受损的机会。有研究表明长期暴露在铝、锰元素饮食,而又缺乏钙、镁也是导致MND的发病率增高的原因之一。综上诸多病因研究,仍没有哪个领域能阐明MND的真正发病机制。目前研究人员已经意识到,没有单独的一种假说或某一单独因素能解释所有运动神经元病患者的发病原因,寻找不同机制之间的内在联系才是未来探索疾病本质的关键所在。

  2诊断进展

  由于运动神经元病的患病率较低,为2/20万~5/10万,所以在基层医院神经科医生对本病学习了解及临床经验相对匮乏,造成了相当多的病例早期误诊,既造成了治疗成本的巨大浪费,又延误了疾病的早期治疗。所以笔者认为,首诊医生通过患者临床表现及体征,作出初步判断,并指导患者进行相关检查至关重要,这也是明确诊断的第一步。由于本病的特殊性及其残酷性,近些年来本病越来越受到医学界及社会广泛关注,MND国际联盟组织于1997年始,选定在每年的6月21日举行认识运动神经元疾病的活动,来唤起世人对这一影响遍布全球的疾病的重视,并将这一天定为全球 “渐冻人”日,我国也成立了相关网站及救助机构,使得本病知晓率有了很大提高,同时大大降低了患者误诊率。MND的临床诊断主要依靠临床表现、神经电生理检查、神经影像学检查。

  2.1临床表现进行性肌无力、肌萎缩是MND的主要临床表现[13],起病表现主要有三个方面,最多见的就是60%~70%的患者是先从手的小肌肉萎缩开始的,表现是患者做些精细的小动作不灵活,如用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯、插秧等;还有一种情况是从下肢开始,走路腿有点绊,轻易就摔跟头等,逐渐向上发展;另有一小部分,直接就是从球部功能异常开始,表现为言语不清楚,喝水呛咳等,可能被患者误认为是急性喉炎。这三种形式中,以上肢发病最为多见,下肢其次,球部发病相对较少,但都将逐渐发展至全身肌肉受累。本科此病例发病属第一种情况,由于直接就诊于三甲级医院,被早期发现,并早期做出诊断。这个病比较独特之处是肌肉萎缩、失去行动能力的同时,90%以上的患者智力和情感没有任何变化,某种程度上来讲这正是该病最残酷的一点。

  2.2神经影像学检查神经影像学检查主要依靠头颅MRI,主要表现在T2皮质脊髓束区域呈高信号,边界清晰,中央前回信号减低[14]。但是该方法阳性率较低。德国学者Sach等应用弥散张力磁共振成像技术进行研究,结果表明该技术能早期发现ALS上运动神经元损害[15]。神经影像学检查目前在MND诊断中的价值仍体现在鉴别诊断中,颈椎病、脊髓空洞症、延髓空洞症等是需要与MND相鉴别的临床表现常有相似之处的疾病,而最终排除要靠MRI。特别是对排除颈椎等疾病引起的前脚损害颈椎MRI显得十分重要[16]。

  2.3神经电生理检查 神经电生理检查是MND主要诊断和鉴别诊断手段,也是判断疗效和病情进展的有效方法,还可为临床提供疾病病理生理改变的重要信息。神经电生理异常已经被纳入MND的E1 Escorical标准中,同时,肌电图有助于判断患者的预后和选用辅助器械(如BIPAP)的时机[17]。崔丽英等[18]报告了68例MND的单纤维肌电图(SFEMG)改变,对68例(男43例,女25例)经病史、临床表现和神经电生理检查测定证实的MND患者进行了伸指总肌SFEMG测定并与年龄匹配的正常人对照,结果显示所有患者感觉神经传导速度测定均正常,肌电图(EMG)为广泛神经源性损害。SFEMG检查发现,颤抖值(Jitter)增宽,颤抖增宽程度和阻滞百分比与临床上伸指总肌肌肉无力的程度和预后明显相关。若电生理诊断技术检测胸锁乳突肌、舌肌有神经源性损害,则应高度怀疑ALS。无球部肌肉受累者胸锁乳突肌EMG的异常率高于有球部受累症状者,进一步提示胸锁乳突肌的神经支配不单纯来自脑干神经核,还来自高颈髓。因此,颈段脊髓MRI检查对排除其他诊断(如颈椎等疾病所引起的前角损害)十分重要 。近来研究提示,其他肢体和脊旁肌有助于MND的诊断。国外学者强调了运动单位计数(motorunitnumber estimation,MUNE)在早期诊断中的价值[19],是测量运动神经元损失数量的重要电生理技术[20],该方法不需针电极,属于无创性检查。Aggarwal等[21]对19例无症状的家族性SOD1基因突变的携带者和34例无SOD1基因突变家族成员进行了3年以上随诊,并进行上肢拇短展肌(APB)和下肢趾短伸肌(EDB)的MUNE双盲测定(受试者和检测者均不知是否为SOD1携带者)。在随诊过程中,有2例SOD1基因突变携带者出现肌无力,结合以往测定的MUNE结果发现在肌无力出现前几个月即有运动单位丢失,并随肌无力加重运动单位呈进行性减少。而在非携带者中MUN测定均无异常改变。该结果提示临床症状的出现通常是在运动单位突然丢失后。该发现对进一步研究运动单位丢失的机制和进行药物预防或治疗有重要意义。

  3治疗现状

  运动神经元病作为一种神经系统慢性致死性疾病,目前尚无将其治愈的有效治疗方法。但发现运动神经元病100多年以来,人们一直与它顽强斗争,尝试了近百种药物进行治疗。随着神经科学的发展,对该病病因、病理生理学的深入认识,人们在无数次挑战中取得了一系列令人瞩目的成就。目前主要的治疗包括病因治疗、对症治疗和多种非药物的支持治疗。

  3.1病因治疗迄今为止世界范围内的诸多大样本临床试验中,仅有力鲁唑(Riluzole)[22]在18个月的研究期间,可延缓病情进展,但不能阻止病情或逆转病情。研究表明,早期使用利鲁唑的患者相对于没有使用利鲁唑的患者死亡风险降低了67%。该药已经获得美国食品药品管理局(FAD)批准用于MDN治疗,美国神经病学学院根据I级证据的制定的临床指南推荐力如太治疗用于明确的和很可能的ALS患者(症状持续时间少于5年,FVC预测值>60%和没有气管切开)。英国临床最佳国立研究所(NICE)制定指南也推荐使用力如太作为ALS患者重要的和有价值的治疗。目前欧美大多数ALS患者在使用力如太,并且已经纳入了医疗保险用药范围。在国内引起昂贵的价格使其应用范围受到了限制(目前仍属非医保用药),近几年我国医师协会、各个MND研究机构、慈善机构联合成立药物救助计划,但范围十分有限,众多患者仍在期待该药品纳入医保。力如太(力鲁唑)是一种谷氨酸抑制剂,可阻断谷氨酸能神经的传递,其作用机制在上述谷氨酸毒性学说中已经阐述,这里不再赘述。然而,近百种研究过的MND药物治疗中多数是不成功的。尽管MND患者存在免疫障碍的证据逐年增多,但是免疫治疗效果均不肯定。具有代表的药物为环磷酰胺,目前已被列为无效之列。前几年研究热点药物如碳酸锂、钙离子和钠离子通道阻滞剂(尼莫地平和拉莫三嗪)、神经营养药物(维生素C、甲钴胺)等均在不同的临床试验中证实对本病无效。基因突变和神经干细胞移植领域在欧美许多国家仍在研究之中,近年来取得了重大突破,同时也寄托着攻破这一人类难题的希望。神经干细胞可以促进神经系统功能改善,促进髓鞘再生,为MND的治疗提供了新的治疗手段。一项最新研究,美国研究者先从患者的皮肤中提取了致病细胞,对其进行基因改造,然后将改造后的细胞注入患有MND患者的大脑中。科学家高兴地发现,经过基因改造的细胞在人体内能够正常工作。这项实验结果为人类将来对抗基因疾病打开了大门,未来医生只要从患者体内提取细胞,并进行基因改造,注入患者体内就可以治疗遗传疾病,由于细胞来源于患者本身,因而在患者体内不会产生排异反应。

  3.2非药物的支持治疗本科现在院1例MND患者,2005年发病,早期做出诊断,并应用力如太治疗,辅助维生素E、辅酶Q10、左卡尼汀等药物,但病情逐渐进展,2008年初出现饮水呛咳、吞咽及构音障碍并逐渐进展,2008年12月出现呼吸困难,痰液咳不出,来本院行血氧饱和度监测示45%,紧急行气管切开,充分吸痰后生命体征逐渐恢复,并间断呼吸机辅助呼吸至今,在住院期间结合该病的研究进展给予了及时、充分、先进的对症支持治疗。分述如下。

  3.2.1呼吸支持近些年,无创双腔正压通气(BiPAP)早期使用已经成为许多国家的通用标准,它能主动辅助患者的吸气相,使患者吸气舒适、省力。BiPAP无创通气的早期使用可以显著延长MND患者的生存率和减慢用力肺活量(FVC)的衰退[23]。所以MND患者诊断以后应注意复查,一般以3个月为单位,尤其是重视球部功能受损情况及呼吸功能受损情况至关重要,而二者功能受损早期往往表现并不明显,当FCV低于50%~70%时或者有饮水呛咳、咳嗽无力、反射减弱等情况应尽早使用PiPAP无创通气,这可以明显改善患者的临床症状及缺氧情况。本科患者就是因为在球部功能和呼吸功能受损前期没有及时复查监测呼吸功能(FVC),而导致入院时的吸入性窒息及肺部感染。随着病情的进一步发展,患者的呼吸肌麻痹进行性加重以及并发呼吸道感染等因素,至疾病终末期常常需行气管插管或气管切开机械通气。气管管开切开指征:(1)呼吸困难,呼吸减弱或消失;(2)呼吸衰竭合并严重意识障碍;(3)呼吸频率>40次/min或<5次/min;(4)血气分析在吸氧40%时,PaO2<50 mmHg,PaCO2 >60 mmHg。通过本科病例笔者观察,MND患者并不是一旦气管切开必须机械通气,气管切开患者之中有相当数量是因为球部功能受损而导致气道阻塞,发生紧急情况下行气管切开,这样在气管切开后,生命体征平稳后往往可以成功脱机,本例患者在气管切开第2天成功脱机。脱机后监测血氧饱和度、心率,患者出现血氧饱和度下降,呼吸费力,心率增快时再次给予呼吸机辅助呼吸,或者间断定时辅助。其目的是减少患者呼吸肌负担,降低呼吸肌耗氧量,从而延缓病情进展。

  3.2.2肠内营养支持患者一旦出现球麻痹或功能受损,势必日趋威胁经口进食的风险,包括上面提及的吸入性肺炎、呼吸道阻塞、咽喉部感染等。目前经皮内镜胃造口术(PEG)已经广泛开展,大多数的神经科医师认为这是一个有益的进步,早期行PEG手术可以有效降低上述风险,从而延长气管切开的时间。但是尚无一项关于PEG和其他经管进食法的生存率、营养状况、生活质量有无差别的循证研究证明这一点。本病例入院后采用胃管注入匀浆普食的方法给予肠内营养支持,数年来监测生化指标正常,营养状况良好,患者在下胃管后2周内适应,胃管每3周更换1次,患者能够配合。从中吸取的教训是,患者有球部受损表现,或者体重减轻和进食兴致丧失就应尽早胃管饮食或行PEG,没必要等到患者病情危急才采取措施,人工喂养的观念需早些向患者介绍以便患者接受。另外,无论哪种途径膳食营养搭配都是必须注意的,鼻饲流质饮食配方很多,但认为在日常普食的基础上加强蛋白摄入、适当脂类摄入是接近经口营养摄入的,方法是,食物用搅拌机打成糊状流食。

  3.2.3护理照料

  3.2.3.1生命体征的监测给予持续心电监护,监测心律、血压、氧饱和度、呼吸的变化,因患者病情累及了呼吸肌,都有不同程度的呼吸困难,对呼吸的监测非常重要,发现异常及时对症处理,气管切开患者更要密切观察,特别是在脱机状态下,患者不能表达,出现呼吸困难如果不能及时发现,患者可能很快就无助的死去。上机状态下注意观察呼吸机参数,特别是气道压力,高压或低压机器会发出报警,应尽快采取措施。

  3.2.3.2呼吸道的管理患者由于呼吸肌无力不能有效清理呼吸道,再加上使用机械通气,护士要积极做好呼吸道护理。定时翻身拍背,湿化气道,吸除呼吸道分泌物,气管切开者注意无菌操作。使用呼吸机时,要熟练掌握操作,及时处理各种报警,监测血气和胸片报告,调整呼吸机参数,保证患者用氧安全,长期呼吸机辅助呼吸患者,可以采用膨肺技术模拟人工咳嗽[24],可以有效清除肺泡内及小气道分泌物。

  3.2.3.3心理护理此病为慢性病,逐渐影响患者的运动功能和个人生活自理能力,但高级神经活动不受影响,因此应加强心理护理,鼓励患者保持积极乐观的生活态度,积极配合治疗和护理。运用心理学知识对其心理问题进行评估和评分,主动与患者交谈,了解心理活动,满足其心理需要。介绍成功病例,增加患者战胜疾病的信心。

  3.2.3.4功能锻炼患者都有不同部位不同程度的肌力减退或完全丧失,加强功能锻炼延缓肌肉萎缩、关节僵硬也非常重要。每2h翻身按摩肢体,活动关节,鼓励患者主动握拳,作深而慢有效呼吸运动,锻炼呼吸肌,保证和维持肌肉正常功能,瘫痪患者将肢体摆放为功能位,定时活动肢体,被动功能锻炼防止关节僵硬。

  3.2.3.5饮食护理采用匀浆普食,尽量给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食,少量多餐,加强患者的营养,能提高疾病的耐受力,对本病有积极意义,注意营养均衡,监测营养指标。

  3.2.3.6健康指导运动神经元疾病是一种慢性、进行性疾病,因此对于早期患者要提倡患者及家属的自我保健。遵医嘱按时服药,不能随意停止或改变服药时间。注意保暖和休息,预防感冒,家中备好简易急救器械,如家用呼吸机、吸痰器等,以备应急使用。保持与医务人员的通讯联系,遇到紧急情况时有科学的指导,避免和减少不良后果的发生。

  4展望

  随着神经科学的迅猛发展,随着人们对MND发病机制不断深入的理解,相信在不久的将来将会出现使“渐冻人”融化的治疗方法。近几年研究者们致力于基因领域及肝细胞领域的研究,并已经取得了瞩目的成就,但还有许多障碍需要克服。应该与时俱进,了解并掌握科研动态,随时调整诊疗方法,在病因及发病机制尚未明了之际,非病因支持治疗可有效提高患者生活质量,延长生存时间,对于患者而言也应该乐观坚强地面对疾病,等待医学发展。

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