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难治性高血压病发病机制及最佳治疗方案研究

来源:中华现代临床医学杂志 作者:周黎,邓东欣,张 珏,李 林,詹贞芳,宋智胜 2011-6-29
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摘要: 【摘要】140/90 mm Hg者称难治性高血压病组。分别两组血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性、醛固酮,并且加用洛汀新或代文治疗。结果 血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性降压达标组明显低于难治性高血压病组(P0。01),难治性高血压病组加用洛汀新或代文后,降压达标率分别为88。...


【摘要】  目的 探讨难治性高血压病发病机制及治疗方案。方法 将100例2级以上高血压病患者经尼群地平、倍他乐克、氢氯噻嗪治疗3周,血压≤140/90 mm Hg者称降压达标组,血压仍>140/90 mm Hg者称难治性高血压病组。分别两组血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性、醛固酮,并且加用洛汀新或代文治疗。结果 血浆AT1-受体抗体、AngⅡ、肾素活性降压达标组明显低于难治性高血压病组(P<0.01),难治性高血压病组加用洛汀新或代文后,降压达标率分别为88.46%和92.86%。结论 血浆AT1-受体抗体、AngⅡ可能参与了难治性高血压病发病机制,洛汀新、代文对难治性高血压病治疗有效。

【关键词】  难治性高血压病;发病机制;治疗

高血压病的发病机制十分复杂,涉及多种因素。肾素-血管紧张素系统(RAS)和交感神经系统在高血压病的发病中具有重要作用,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为RAS的重要效应分子,可通过AngⅡ受体1型(AT1-受体)介导血管平滑肌及心肌细胞的收缩及增生。而AngⅡ受体2型(AT2-受体)则可能具有对抗收缩和增生的作用[1]。本研究旨在探讨AT1-受体抗体和AngⅡ在高血压病患者中的检出情况,并观察分析它们在不同的高血压病组中的分布情况。探讨难治性高血压病的治疗方案。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料 100例2级以上高血压病患者来自我院心内科及内科门诊,男73例,女27例,平均年龄58.89岁;其中高血压病2级者31例占31%,平均血压168.2/106.7 mm Hg;3级者69例占69%,平均血压188.5/117.2 mm Hg。高血压病诊断标准参照1999WHO/ISH高血压病防治指南[2]。100例患者均采集晨空腹血糖5 ml,离心取血浆后-30 ℃送武汉协和医院心研所查AT1-受体抗体、AngⅡ等血管活性物质。

  1.2 方法 100例病人第1周用尼群地平30 mg/d;第2周若血压仍大于140/90 mm Hg,加用倍他乐克50 mg/d;第3周若血压仍大于140/90 mm Hg,则加用氢氯噻嗪25 mg/d;第四周血压小于140/90 mm Hg者,称降压达标组,共44例,其中男34例,女10例,平均年龄57.52岁;若血压仍大于140/90 mm Hg称降压未表达标组,共56例,其中男39例,女17例,平均年龄61.96岁。

  将56例降压未达标者随机分为两组,一组用洛汀新治疗,称洛汀新组,共28例,其中男19例,女9例,平均年龄61.54岁;另一组用代文治疗,称代文组,共28例,其中男20例,女8例,平均年龄62.9岁。两组用药3周,每周测血压1次,比较治疗前后血压情况。

  1.3 统计学分析 数据采用均数±标准差(x±s)表示,用SPSS 10.0统计软件进行统计学处理,计量资料用t检验,计数资料用χ2检验,P<0.05为差异具有显著性。

  2 结果

  2.1 高血压病2级与3级患者临床资料比较 高血压病2级者31例,AT1-受体抗体阳性率12.9%(4/31),AngⅡ(46.55±10.11)pmol/L;高血压病3级者69例,AT1-受体抗体阳性率41.07%(30/69),AngⅡ(76.57±56.13)pmol/L。此结果提示血浆AT1-受体抗体阳性率和AngⅡ水平,高血压病2级者与高血压病3级者相比,差异有显著性,说明血压越高者,AT1-受体抗体阳性率越高,血浆AngⅡ水平也越高。见表1。

  2.2 不同亚组高血压病患者AT1-受体抗体和AngⅡ检测情况 经过4周抗高血压病治疗,根据血压水平将100例患者分为降压达标组44例和降压未达标组56例。其AT1-受体抗体和AngⅡ等血管活性物质检测情况见表2。表2显示降压未达标组血中AT1-受体抗阳性率41.07%(23/56)和AngⅡ(72.54±61.38)pmol/L,显著高于降压达标组AT1-受体抗阳性率25%(11/44)和AngⅡ(46.74±20.57)pmol/L,P<0 .01(表2)。说明AT1-受体抗体和AngⅡ与降压未达标组关系密切。降压未达标组虽经规范治疗,血压控制仍困难,绝大多数属难治性高血压病。故AT1-受体抗体和AngⅡ可能是引起难治性高血压病的重要因素。表1 高血压病Ⅱ级与Ⅲ级患者临床资料表2 降压达标组与降压未达标组临床资料注:与降压未达标组比较,*P<0.05,**P<0.01

  2.3 高血压病患者肾素-血管紧张素及醛固酮的比较 由表2可见,高血压病3级组和降压未达标组血浆肾素活性AngⅡ及醛固酮水平与高血压病2级组及降压达标组相比,差异均有显著性。提示AngⅡ血浆肾素和醛固酮增高,可能是引起高血压病,尤其是难治性高血压病的重要因素。

  2.4 降压药物用药前后比较 洛汀新、代文降压达标率分别为88.46%(23/26)(2例因咳嗽退出实验)、92.86%(26/28),洛汀新使平均血压下降32/23 mm Hg,代文使平均血压下降33/23 mm Hg,见表3。洛汀新为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,血管紧张素转换酶(ACE)其基本功能是转化血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和降解缓激肽(BK),且对磷酸酯酶、脑啡肽、神经降压肽等均有降解作用。故应用洛汀新后上述物质均减少,起到舒张血管、减少醛固酮分泌、降低交感神经张力作用,从而降低血压。代文为血管紧张素Ⅱ,受体Ⅰ型(AT1-受体)拮抗剂,AngⅡ与AT1-受体结合,使血管收缩,醛固酮释放,平滑肌增生,导致血压上升,代文与AngⅡ竞争性地与AT1-受体结合,使AngⅡ与AT1-受体结合减少,故起到降压作用。由此看洛汀新使血浆AngⅡ减少,代文使AngⅡ与AT1-受体结合减少,也进一步证明AngⅡ与AT1-受体抗体参与了高血压病的发病机制。见表3。表3 洛汀新、代文治疗前后血压观察表

  3 讨论

  高血压病与自身免疫发病机制是近年来受到关注的问题。先兆子痫患者存在高滴度抗AT1-受体抗体,该抗体针对AT1-受体胞外第二环多肽,为IgG型,此抗体能够增加心肌细胞的搏动频率,具有受体激动剂样作用,其激动心肌细胞收缩的信号途径由蛋白激酶C介导,AngⅡ拮抗剂氯沙坦可阻断这一效应[3]。进一步的研究还发现,这一抗体可通过相应的信号通路,引起血管平滑肌细胞组织因子的表达,而组织因子在妊娠高血压病患者胎盘组织中表达明显增加[4]。另有实验也发现抗AT1-受体自身抗体可引起血管平滑肌细胞胞外调节激酶ERK1/2(P44/42)表达的增加,这是引起细胞增殖的重要分子信号,可见AT1-受体自身抗体可能参与高血压病的发病机制。

  本研究发现高血压病3级组血清抗AT1-受体抗体阳性率明显高于高血压病2级组,进一步分析发现,这种抗体主要在难治性高血压病患者中检出。抗AT1-受体抗体可能参与高血压病的发病过程,可能是引起难治性高血压病的重要因素之一。RAS及交感神经系统调节异常是高血压病的重要因素。AngⅡ作为RAS的主要效应分子,在收缩血管、水钠潴留及血管重塑中均具有重要作用。本组高血压病患者降压未达标组肾素、AngⅡ、醛固酮水平均明显高于降压达标组,提示神经内分泌因子在高血压病,尤其是难治性高血压病患者中具有重要意义。本研究结果提示神经内分泌-免疫功能异常可能参与难治性高血压病的发病。

  洛汀新使血浆AngⅡ减少,代文使AngⅡ与AT1-受体结合减少。而本试验降压未达标组用洛汀新和代文后,血压达标率分别为88.46%(23/26)、92.86%(26/28),平均使血压下降了32/23 mm Hg和33/23 mm Hg,也进一步证实了AngⅡ与AT1-受体抗体参与了高血压病发病机制。

【参考文献】
    1 Regitz-Zagrosek V,Friedel N,Heymann A,et al.Regulation,chamber localization,and subtype distribution of angiotensin Ⅱ receptors in human hearts.Circulation,1995,91:1461-1471.

  2 Guidelines Subcommittee.1999 World Health Organizationnternational society of hypertension guidelines for the management of hypertension.J Hypertens,1999,17:151-183.

  3 Wallukat G,Homuth V,Fischer T,et al.Patients whith preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor.J Clin Invest,1999,103:945-952.

  4 Dechend R,Homuth V,Wallukat G,et al.AT(1) receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients cause vascular cells to express tissue factor.Circulation,2000,101:2382-2387.(收稿日期:2009-10-09)

  


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