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p53基因突变与胃癌关系的研究现状

来源:《中华现代临床医学杂志》 作者:张良军 2008-12-27
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摘要: 【关键词】 胃癌 基因 突变 胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前,胃癌在世界范围内癌症相关死亡中列第2位,占我国主要恶性肿瘤死亡之首位。研究表明,基因与肿瘤的发生、发展有着非常密切的关系。而p53基因突变作为一种重要抑癌基因的生活方式,在胃癌发生发展中发挥了重要作用。...


【关键词】  胃癌 基因 突变


    胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前,胃癌在世界范围内癌症相关死亡中列第2位,占我国主要恶性肿瘤死亡之首位。研究表明,基因与肿瘤的发生、发展有着非常密切的关系。而p53基因突变作为一种重要抑癌基因的生活方式,在胃癌发生发展中发挥了重要作用。本文对p53基因突变与胃癌关系的研究现状综述如下。

    1  p53基因突变与胃癌

    p53基因是至今为止发现的与人类多种肿瘤相关性最高的基因,也是胃癌常见的基因改变,p53基因是正常细胞增殖的负调控基因,它由11个外显子及10个内含子组成。p53基因表达产物p53蛋白为转录因子,调节细胞增殖和分化。通过生长阻止和凋亡机制在DNA损伤后控制细胞增长[1],现p53被认为是细胞周期控制的瞭望分子[2]。p53基因突变在各期胃癌均非常普遍,但较多地发生在晚期胃癌及转移者。野生型p53基因是一个肿瘤抑制基因,而其突变型则具有致癌作用。Hong等[3]通过PCR-SSCP等方法对25例胃腺癌患者外科术后p53基因改变进行了研究,结果25例原发性胃癌的48%有p53基因的突变;表明p53突变在原发性胃癌中是经常发生的,并且p53基因在胃癌的致癌过程中起重要作用。Tamura等[4]学者从24个外科手术胃癌标本中检测出的14个非整倍体肿瘤中有9个(64%)在p53基因的4~8外显子中检测到突变。Hirohashi等[5]用免疫组化分析方法发现很多胃癌表现出在肿瘤细胞核p53蛋白选择性积聚。这一结果提示,在胃癌中p53突变可能发生非常频繁,并且在肿瘤的发生中起重要作用。有学者对人类肿瘤p53基因突变发生率作过统计,其中胃癌37%[6]。胃癌人群的p53基因突变率平均为32%。截至2007年10月,国际癌症研究组织网站的p53突变数据库共收录了具有p53基因突变的胃癌患者954例,发现这些患者的p53基因主要发生点突变,其中p53基因第5外显子的突变率最高(32.2%),其次为第8外显子(26.6%)和第7外显子(24.2%);此外,CpG岛和非CpG岛的G-C/A-T转换或G-C/T-A颠换也较常见;偶见缺失或插入突变;胃癌患者的p53基因突变率呈现种族差异,胃癌患者人群的p53基因突变高发于亚洲东部,其中中国香港达51.3%、中国内地为30.6%、日本为32.2%、韩国为36.7%,南亚地区为23.1%。Unger等[7]应用流式细胞仪进行染色体核型分析发现,p53蛋白阳性胃癌染色体畸变率为69%,而p53蛋白阴性胃癌为45%。

    2  p53基因突变与胃癌病因的关系

    研究发现:不同类型及不同病因所致的胃癌患者的p53基因突变率不同。有萎缩性胃炎病史的胃癌患者的p53基因突变率显著高于无萎缩性胃炎病理过程的胃癌,尤以经萎缩性胃炎转化所致肠型胃癌的p53基因突变率最高[8]。Oguria等[9]研究发现由增生性胃炎转化所致胃癌的p53基因突变率低于其他类型胃癌。Rugge等[10]对照研究发现,105例40岁以下的年轻人胃癌患者的p53基因突变率仅为7.61%,其中31例肠型胃癌中有3例发生p53基因突变(9.7%),其突变率远低于老年人肠型胃癌(40%~60%),74例弥散型胃癌患者中仅5例发生p53基因突变,突变率(6.8%)也低于老年人同型胃癌(10%~25%)。幽门螺杆菌感染是胃癌发生发展的一个危险因素,幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A(cytotoxin associated gene A,CagA)阳性的胃癌患者常伴有p53基因突变[11]。

    3  p53基因突变与胃癌病理类型的关系

    根据Lauren分型,除在意大利的两组数据显示[12,13]弥漫型胃癌的p53突变率低于肠型胃癌外,但弥漫型总有低于肠型突变率的趋势。Shiao等[13]还发现在肠型胃癌中,p53突变类型相对以无义突变、内含子突变、沉默突变多,这可能与其由多种组织形态组成、突变亦具有杂合性有关。对于分期,早期胃癌p53突变率多有低于进展期胃癌的趋势。Tamura等[14]认为早期和进展期分化型胃癌p53突变率与进展期的未分化型相似,约40%,但早期未分化型胃癌突变率非常低,12例中仅1例(8.33%),而且为沉默突变,在癌变过程中可能并不起作用。在青年人胃癌中发现,位于贲门部者比位于胃体、幽门部者p53突变危险性高7倍[15]。Flejou等[16]也有相似报道,贲门部腺癌p53突变率高于幽门部。

    4  p53基因突变与胃癌转移关系

    目前认为有突变体p53基因表达者,胃癌转移的可能性大,预后亦差。贺岩等[17]通过比较胃癌和癌旁组织中p53基因突变及p53蛋白的表达与淋巴结转移和预后的关系的实验研究,采用PCR-SSCP技术和免疫组织化学SP法,对石蜡包埋组织进行p53基因外显子6、7和8、9以及p53蛋白的检测。结果实验发现:有淋巴结转移的病例中,p53外显子的突变率和蛋白的表达率均明显增高,提示p53外显子的突变在胃癌的发生发展中是一个重要因素,并促进肿瘤的转移。Deveci等[18]对42例胃癌患者术后标本通过免疫组化检测发现:p53蛋白表达与恶性淋巴结转移数目密切相关,有5个恶性淋巴结转移患者,p53蛋白表达达到23%,而多于5个更是高达60%,两组比较差异显著(P<0.05)。

    5  p53基因突变与胃癌预后关系

    p53基因突变与预后的关系目前研究认为,p53基因突变水平与胃癌的整体预后有关系。澳大利亚的一组未经测序而只靠PCR-SSCP判断突变的数据[19]显示,有突变组的5年生存率为9%,大大低于无突变组42%。对无淋巴结转移患者结果统计,有突变组的5年生存率(11%)也大大低于无突变组(68%)。一组德国的研究[20]认为p53突变是术后胃癌患者预后差的非常重要的指标(P=0.0035)。Murakami等[21]对胃黏膜细胞动力学进行观察研究发现,具有突变p53蛋白表达的胃癌具有高增生能力并且易于发生淋巴结转移,有p53蛋白表达5年存活率为6%,无表达者为24%,两者差异有统计学意义。Deveci等[18]认为p53表达水平与恶性淋巴结转移数目密切相关,具有5个以上恶性淋巴结转移的胃癌患者,预后较差。

    6  p53基因突变对细胞凋亡及抑瘤作用的影响

    在人体内,p53蛋白质可通过DNA-蛋白质、蛋白质-蛋白质相互作用而参与DNA修复、细胞周期、细胞分化和细胞凋亡等过程的调控,呈现出阻滞细胞周期、促进细胞凋亡和维持基因组稳定的功能活性[22]。在细胞周期调控中,p53主要调节G1/S和G2/M期的校正点,这些调节过程与p53蛋白质对相关基因的转录激活作用密切相关。p53蛋白质通过与p21基因启动子特定序列结合而启动p21表达,p21蛋白质可与细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)CDK2结合而抑制其活性,阻碍DNA合成,使细胞停滞于G1期,最终使细胞不能进入M期[23]。p53蛋白质主要通过上调Bax表达和同时下调Bcl-2表达而调控细胞凋亡。p53直接参与DNA的修复而维持基因组稳定,使具受损DNA的细胞停滞在G1期,以提供足够的时间让细胞修复受损的DNA而恢复其正常功能状态[24]。若受损的DNA不能被修复,野生型p53可通过多种途径而启动细胞凋亡[25]。

    突变后的p53不仅失去了抑瘤基因的功能,而且可能获得原癌基因的特性[26]。突变后的p53蛋白质可以促进原癌基因c-myc[27]、抗凋亡基因bag-1[28]、生长促进基因hTERT[29]和多药耐药基因MDR1[30]的转录激活;同时可下调p21、Bax及IGFBP3等显著提高p21、Bax和p53诱导性基因的启动子活性[31,32]和降低肿瘤细胞的恶性表型[33]。

    7  小结

    p53是目前被最为广泛和深入研究的抑瘤基因,也是迄今为止所发现的突变频率最高和突变范围最广泛的抑癌基因。p53蛋白质具有十分广泛的基因表达调控谱,在细胞的生命周期调控中发挥重要作用。众多研究证实,p53基因是胃癌发生发展的重要影响因素。p53基因多态性影响个体的胃癌易感性,p53基因突变是胃癌发生发展的重要始动因素之一;胃癌中p53基因突变受多个因素影响,并可能经不同方式或机制介导胃癌的发生与发展。

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(编辑:乔 雨)


作者单位:230038 安徽合肥,安徽中医学院2006级研究生


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