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分子吸附再循环系统对肝功能衰竭患者血清表皮生长因子水平的影响

来源:《中华现代临床医学杂志》 作者:刘芳,赵英仁,赵 良,路 长,龚 玲 2008-6-30
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摘要: 【关键词】 分子吸附再循环系统 肝功能衰竭 表皮生长因子 Effect of MARS treatment on level of serum EGF in patients with liver failure LIU Fang,ZHAO Ying-ren,ZHAO Liang,et al。2 治疗方法 患者入院后在内科综合治疗的基础上,同时应用MARS人工肝支持系统进行治疗。患者于无菌条件下行股静脉插管,留置双腔静......


【摘要】  目的 评价分子吸附再循环系统(MARS)对血清表皮生长因子(EGF)浓度的影响。方法 通过ELISA方法,对比MARS治疗前后肝功能衰竭患者(20例次)血清EGF水平变化。结果 (1)经MARS治疗后,患者血清EGF浓度呈低幅上升(364.84 pg/ml vs 379.87 pg/ml,P>0.05)。(2)MARS治疗前好转组EGF值较死亡组明显升高(427.23 pg/ml vs 288.60 pg/ml),经MARS治疗好转组下降(427.23 pg/ml vs 380.08 pg/ml),而死亡组上升(288.60 pg/ml vs 346.28 pg/ml)。(3)MARS治疗后,所有患者临床症状及体征均有不同程度改善,患者病死率46.67%,血清总胆红素(TBIL)明显降低(P<0.05),DBIL及TBA也有所下降,白蛋白浓度无明显改变。结论 MARS在清除患者机体毒性物质(胆红素、胆酸)的同时,不影响促进肝细胞生长的EGF水平,明显改善患者临床症状和体征,提高存活率。

【关键词】  分子吸附再循环系统 肝功能衰竭 表皮生长因子

    Effect of MARS treatment on level of serum EGF in patients with liver failure

    LIU Fang,ZHAO Ying-ren,ZHAO Liang,et al.The First Hospital of Xi’an Jiaotong University,Shanxi 710061,China

    [Abstract]  Objective  To evaluate the effect of MARS treatment on the concentration of EGF in the serum of liver failure patients,and instruct the clinical application of MARS.Methods  The comparison of the concentration of EGF in the serum detected by ELISA between pretherapy and post-treatment was made in 15 liver failure patients.Results  (1)The level of EGF in the serum rose slightly after treated with MARS.(2)The mean concentration of EGF in the improvement group was higher than death group before MARS treatment(427.23 pg/ml vs 288.60 pg/ml).After MARS treatment,the EGF level in the improvement group decreased,while the EGF level in the death group increased.(3)All patients achieved different improvement in clinical symptoms and signs after MARS therapy.The overall mortality  of MARS therapy was 46.67% in 15 patients of liver failure.The level of TBIL in patients with liver failure decreased significantly after MARS(P<0.05),and the concentrations of DBIL and TBA in the serum also reduced.There was no change in level of serum albumin.Conclusion  The MARS technique does not influence the concentration of EGF characterized by promoting the hepatocellular regeneration.MARS treatment significantly improves the clinical symptoms and signs of patients with liver failure.MARS contributes to significant improvement of the survival rate in the patients with liver failure.

    [Key words]  molecular absorbent recirculating system;liver failure;epidermal growth factor

    表皮生长因子(epidermal growth facter,EGF)作为肝脏损伤后修复、肝细胞再生过程一个极为重要的因子,参与肝细胞再生的启动和促进过程[1,2],对受损肝细胞有直接保护作用[3]。MARS在有效清除肝衰竭患者体内毒性物质的同时,是否影响其他具有积极作用的肝脏保护性因子如EGF等的血清学浓度为广大学者所关注。本研究通过比较15例肝功能衰竭患者经过MARS治疗前后EGF水平,对此加以评价。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象  选自西安交通大学第一医院2004年12月~2005年12月进行MARS治疗的肝功能衰竭患者15例(20例次),男11例,女4例;年龄22~62岁,平均年龄43岁;病例诊断依据2000年第九届全国传染病与寄生虫学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准[4];其中重症肝炎患者13例,均为乙型肝炎病毒(HBV)感染,另外2例为药物性肝炎患者。

    1.2  治疗方法  患者入院后在内科综合治疗的基础上,同时应用MARS人工肝支持系统进行治疗。患者于无菌条件下行股静脉插管,留置双腔静脉导管固定,以低分子肝素抗凝处理,治疗4 h后,每2 h以生理盐水300 ml冲洗动静脉管路,并把冲进体内的液体以超滤的方法脱出体外,根据血流动力学情况调整血流速为120~200 ml/min,治疗中透析液为20%人血白蛋白600 ml,保持透析液流速与血流速度一致。

    我院患者整个MARS治疗进行6~8 h,采用间断性治疗方法,总透析次数依患者病情而定,一般间隔3~7天一次。如患者在病程中出现呼吸衰竭、重度脑水肿伴有脑疝,或有严重全身循环功能衰竭、有较重的活动性出血,以及对治疗过程中所用肝素、鱼精蛋白等药品高度过敏,则不再应用MARS治疗。

    1.3  实验方法

    1.3.1  观察项目  观察治疗前后患者的体温、神志状况、乏力、食欲、恶心、呕吐、腹胀、黄疸、出血倾向等情况;治疗过程中密切观察患者的心电图、血压、血氧饱和度变化。MARS治疗后追踪患者预后情况,并加以记录及评价。

    1.3.2  血清样本采集与处理  全部病例于MARS治疗前后分别无菌采集患者静脉血10 ml,将血标本分成两份,一份送检以测定肝功能,一份标本常温静置30 min后1500 r/min离心,分离血清,置于-20 ℃低温冰箱保存待检。

    1.3.3  EGF检测  EGF检测试剂采用美国R&D公司提供的ELISA试剂盒(EGF:214909),整个实验过程严格按照说明书操作。

    1.4  统计学方法  所有数据由SPSS 11.0统计软件包进行分析处理,进行t检验或Wilcoxon检验,以P<0.05为统计结果差异具有显著性。

    2  结果

    本研究中15例肝功能衰竭患者,共计进行MARS人工肝支持治疗20次。在治疗过程中,所有治疗均显示患者具有良好的耐受性,无一例发生严重的不良反应

    2.1  MARS治疗与肝衰竭患者疾病转归  在内科综合治疗的基础上,加用MARS治疗后,15例肝衰竭患者的临床症状均有不同程度改善。15例肝衰竭患者中有8例好转或治愈,7例死亡,其死亡率为46.67%。13例重症肝炎患者中6例好转,7例死亡,死亡率53.85%。MARS治疗后肝衰竭及重症肝炎患者死亡率均低于国内外传统内科治疗的死亡率(80%)[5~7]。

    2.2  MARS治疗对肝衰竭患者肝功的影响  15例肝衰竭患者(20例次)在MARS治疗后血清中总胆红素(TBIL)明显降低(P<0.05),血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(DBIL)及总胆汁酸(TBA)在MARS治疗后均较前有所下降,白蛋白(ALB)浓度无变化,说明MARS治疗可以有效降低肝衰竭患者体内胆红素浓度,同时对胆酸也具有一定清除作用,对白蛋白浓度无明显影响,见表1。表1  MARS治疗前后20例次肝功能的变化注:*P<0.05

    2.3  MARS治疗与肝衰竭患者血清EGF的关系

    2.3.1  MARS治疗对EGF水平的影响  MARS治疗后15例肝衰竭患者血清EGF水平呈低幅上升(364.84 pg/ml vs 379.87 pg/ml),但不具有统计学意义。说明MARS治疗系统对EGF的血清浓度无显著影响。

    2.3.2  MARS治疗前后EGF与肝衰竭患者预后的关系  比较MARS治疗前好转组与死亡组肝衰竭患者EGF水平,结果显示好转组EGF值高于死亡组,提示MARS治疗前EGF水平可能预示肝衰竭患者的预后,高EGF值则提示肝衰竭患者预后较好。MARS治疗后,好转组患者EGF值有所降低,死亡组患者EGF值较治疗前上升(P>0.05),见表2。表2  MARS治疗前后EGF与肝衰竭患者的预后

    3  讨论

    肝脏具有非常强大的再生能力。肝细胞再生是一个多因子、多步骤精确而有序的调节过程,其启动与终止均有细胞因子的参与。EGF作为一种表皮细胞和间质细胞强有力的细胞分裂促进因子,在肝脏损伤后修复、肝细胞再生过程中发挥着重要作用。

    EGF基因由4800个碱基组成,编码含1217个氨基酸残基(130 kD)的EGF前体(24倍于成熟EGF),在不同组织中EGF可能以不同方式从结合在膜上的糖蛋白前体胞外部分裂解释放而发挥作用。EGF具有广泛的生理和病理调节作用,能够增加组织细胞DNA、RNA和蛋白质合成与细胞代谢,刺激多种细胞分化、增殖,对人体各种组织的上皮细胞生长均具有较强的促进作用,促进组织损伤修复、创伤愈合、血管生成,并与TNF-α等细胞因子共同作用对肿瘤增殖等病理过程起很重要的调节作用。

    肝细胞是EGF的靶细胞之一[8],在肝脏损伤后修复、肝细胞再生过程中EGF是一个极为重要的因子,它可能参与肝细胞再生的启动和促进过程,而且对受损肝细胞有直接保护作用。当肝脏发生炎症、坏死或组织结构破坏时,重症肝炎组EGF浓度最高,随着肝炎病情的好转与稳定,急性、重症肝炎患者进入恢复期以及慢性迁延性肝炎转入静止期后,患者血清EGF含量可明显下降,急性肝炎、慢性活动性肝炎可降至正常范围,而重症肝炎组下降较慢,近来认为,血清EGF水平的变化与患者肝脏受损的严重程度、慢性肝病活动度密切相关,EGF是临床上衡量肝病病情变化及判断疾病预后的一项重要参考指标[9,10]。而MARS的主要机制是清除患者体内的毒性物质,在此过程中是否会影响到肝脏血清保护性因子EGF的水平还不明确,本研究借以探讨MARS治疗前后肝衰竭患者血清EGF水平变化,从而对MARS治疗予以评价。

    在笔者的研究中发现,MARS治疗后患者血清EGF水平低幅度升高,反映出MARS治疗系统具有良好的安全性及生物相容性,在清除肝衰竭患者机体毒性物质(胆红素、胆酸)的同时对肝脏血清保护性因子EGF浓度无显著影响。MARS人工肝支持系统以采用特殊的高通透量MARS-FLUX透析器以及白蛋白循环再生装置为特点,MARS-FLUX透析器为一种人工合成的半透膜,模拟体内肝细胞对蛋白结合毒素的解毒机制设计而成。MARS-FLUX透析膜孔径为50 000,小于白蛋白分子直径,正是由于该特点,患者机体内必需成分(如抗凝血酶Ⅲ、转铁蛋白、甲状腺球蛋白、α1-抗胰蛋白酶等)不会在MARS治疗过程中丢失。有研究认为[11~13]循环系统中大分子EGF复合体是hEGF在血液中的主要循环方式。所以MARS在治疗肝衰竭患者过程中未导致肝脏保护性因子EGF丢失,可能与EGF在血循环中以大分子形式存在有关。

    笔者在该研究中对MARS治疗前后好转组和死亡组肝衰竭患者EGF水平加以分析,结果显示MARS治疗前好转组EGF值高于死亡组(427.23 pg/ml vs 288.60 pg/ml),经过MARS治疗后,好转组患者EGF值有所降低(427.23 pg/ml vs 380.08 pg/ml),死亡组患者EGF值较治疗前上升(288.60 pg/ml vs 346.28 pg/ml)。说明MARS治疗前EGF水平可能会预示着肝衰竭患者的预后,高EGF值则提示肝衰竭患者预后较好,可能与肝细胞广泛坏死、肝功能明显障碍,导致肝脏摄取门静脉血液中EGF、分泌EGF至胆汁的功能降低以及EGF在肝内降解作用减弱有关,同时由于患者机体生理性保护作用,促使肝脏及肝外相应组织细胞表达、分泌大量EGF,最终引起患者血清EGF水平明显升高,以利于肝细胞再生修复。经过MARS治疗后,由于有效降低患者机体内毒性代谢产物,减轻肝组织进一步坏死,减少机体保护性反应的刺激,随着肝脏功能恢复,患者EGF水平逐渐下降。但是如果肝衰竭患者出现全身多脏器功能衰竭,患者机体代偿性保护作用显著降低时,可能影响EGF产生与释放[14],导致肝衰竭患者MARS治疗前的低水平,经过MARS治疗,尽管机体保护性反应有所增加,终因病情过于危重,肝脏残存肝细胞数量有限,EGF难以发挥作用,而导致患者死亡。具体的发生机制尚有待于进一步的研究。

    总之,本研究结果表明,MARS人工肝治疗系统是临床治疗肝功能衰竭的一种有效、安全的方法。MARS在肝功能衰竭治疗中,可以明显改善患者临床症状和体征,能够有效降低血清中胆红素、胆酸,在清除机体毒性物质的同时,不影响促进肝细胞生长的细胞因子EGF浓度,从而明显提高肝衰竭患者存活率。由于研究中总的MARS治疗例数有限,对MARS治疗的疗效评价仍需进一步的研究。

【参考文献】
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3 王阁,汪思应,许望翔,等.肝部分切除及表皮生长因子迅速诱导PC3基因的表达.科学通报,2000,45(20):2205-2209.

4 中华医学会传染病与寄生虫病分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329.

5 江元森,陈幼明,姚集鲁,等.人工肝支持系统治疗各型肝炎的疗效评价.中华内科杂志,2000,39:115-117.

6 李兰娟.人工肝脏.杭州:浙江大学出版社,2001,113.

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10 张国强,胡大荣,代长柏.肝炎患者血清表皮生长因子水平及其动态变化.中华肝脏病杂志,1995,3(4):209.

11 Kurobe M,Furukawa S,Hayashi K.Molecular nature of human epidermal growth factor (hEGF)-like immunoreactivity in human plasma.Biochem Int,1986,12(5):677-683.

12 Pesonen K,Viinikka L,Myllyla G,et al.Characterization of material with epidermal growth factor immunoreactivity in human serum and platelets.J Clin Endocrinol Metab,1989,68(2):486-491.

13 Nexo E,Jorgensen E,Hansen MR.Human epidermal growth factor-on molecular forms present in urine and blood.Regul Pept,1992,42(1-2):75-84.

14 漆德芳,陆国钧.肝硬化病人血清表皮生长因子含量与临床.中华内科杂志,1996,35(4):269-270.

(编辑:林剑雷)


作者单位:710061 陕西西安,西安交通大学第一医院


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