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尊重事实改进肝硬化防治

来源:《中华现代临床医学杂志》 作者:张光曙 2008-6-30
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摘要: 【关键词】 肝硬化 肝硬化是我国常见多发病,危害人体健康甚大。研究已经证实肝硬化主要继发于HBV或HCV慢性感染,特别前者占绝大多数,二者混合亦常见到,后者仅占极少数[1]。2亿以上,其中约20%~30%可进展为肝硬化,数字庞大,不能忽视。由于对肝硬化本质的认识发展缓慢,肝硬化起于慢性酒精中毒连续了几世纪未能......


【关键词】  肝硬化

    肝硬化是我国常见多发病,危害人体健康甚大。研究已经证实肝硬化主要继发于HBV或HCV慢性感染,特别前者占绝大多数,二者混合亦常见到,后者仅占极少数[1]。我国HBsAg携带率平均约10%,总数在1.2亿以上,其中约20%~30%可进展为肝硬化,数字庞大,不能忽视。由于对肝硬化本质的认识发展缓慢,肝硬化起于慢性酒精中毒连续了几世纪未能得到纠正,源于营养不良历经50多年亦尚未被明确否定。在这一背景下,治疗仅能盲目对症,病因未除,病变仍在波动或潜隐发展,结果又导致得出肝硬化不好治、肝硬化病理改变不能逆转的错误结论。20世纪60年代发现澳抗后,HBV研究得到较快发展,20世纪80年代明确证明肝硬化来自HBV慢性感染,据此防治收效明显[2,3]。但旧认识在医患中根深蒂固,至今仍然未能被彻底清除,因而防治改进亟待宣传,以慰千万翘首以待患者,尽快走向抗病毒治慢肝、防止肝硬化、消灭肝细胞癌的正确道路。

    1  根据病因积极防治

    误认肝硬化起源于慢性酒精中毒已有200多年历史,由于不能全面圆满解释存在问题,20世纪中期又有学者提出营养不良可导致肝硬化。但临床和实验观察均不能圆满解释肝硬化的形成和发展,研究探讨只得不断进行。20世纪50年代随访肝活检,发现传染性肝炎,特别慢性病例肝组织慢性炎症较明显者,汇管区可见显著纤维组织增生,甚至插入肝小叶内,显示现今诊断早期肝硬化的表现,治后慢性炎症好转,则汇管区内纤维组织亦随之减轻或消退。提示肝组织纤维化与慢性肝炎病理变化紧密相关[4]。

    20世纪60年代发现澳抗后,随即查明HBV抗原结构,继而建立PCR法检测HBV DNA,为HBV感染的研究提供有助条件。检查临床确诊的肝硬化病例血液,HBsAg阳性率高达97.1%,HBV DNA阳性亦达65.7%;合并HCV感染者亦常见,HCVAb阳性11.4%。HCV RNA阳性24.3%,未见单一HCVAb或HBV RNA阳性者[5]。收集肝硬化病例的肝活检材料,不仅可检出HBsAg和HBcAg,PCR法核查HBV DNA,阳性率达77.3%,含量平均高达108,明显高于血液[6,7]。近年观察又发现肝功能持续异常病例,血液虽多次核查HBVM均阴性,但在血液内单核细胞和肝细胞内仍可检出HBV DNA,阳性率分别为45%和58%[8]。提示HBV和肝硬化密切相关。

    慢性肝炎肝活检病理检查早期证实在慢性炎症进展中,随之出现纤维化,连续观察纤维化,随着慢性炎症逐渐明显,待达一定形态特点,例如纤维插入肝小叶内,弓形纤维形成包边,则被划为早期肝硬化;慢性炎症持续存在,纤维组织在肝小叶内打乱正常结构,出现肝细胞岛和假小叶,但尚未见门脉高压表现则被定为代偿期肝硬化。慢性炎症导致纤维化,二者破坏肝组织正常结构,损坏正常功能。

    流行病学观察,肝硬化病例感染HBV多起自婴幼期母婴或父婴垂直传播,或注射针不消毒或消毒不严,此时机体免疫功能尚未发育健全,入侵HBV不能被有效清除,形成免疫耐受,长期甚至终身携带病毒,不健全的免疫反应不断引起肝细胞免疫性损害,随着慢性炎症持续进展,随之出现纤维化,继发肝硬化。由于慢性炎症和纤维化发展常受多种因素影响,进展速度不一,平均自HBV入侵至肝硬化形成约经42年[2]。

    现在已经很明确,肝硬化继发于HBV慢性感染,显然,预防肝硬化重点是防止HBV感染和有效抗病毒清除体内的HBV,易行有效,只要重视去做均能达到目的。

    2  肝硬化不难治,主在清除入侵HBV

    回顾历史,由于对形成肝硬化的病因长期误解,治疗原则尽是盲目对症,倡导在三高(糖、蛋白、维生素)一低(食盐)基础上,给予多方对症处理,虽可见某一表现有所改善,但实际病原HBV并无何变化,停治之后病情又再波动。这种短时药下症状改善,常被医患误认病愈,实际体内HBV并无变化,肝内慢性炎症和纤维组织增生仍在继续,症状表现短时改善实是假象,最大问题是慢性炎症和纤维组织增生的明显发展,可以引起医患注意,改变为潜隐进展,不为人所重视,结果慢性炎症和纤维组织增生仍在不断进展。这一人为假象又导致另一严重错误结论:肝硬化不好治,肝硬化的病理特征不能逆转。这一错误认识流传甚久,在医患中引起甚大悲观情绪。过去认为肝硬化不好治和肝硬化病理特点不能逆转,实际上是对症治疗并未影响引起肝硬化的病因HBV,对症治疗形势表现是在治疗,实际上是并未治疗。肝硬化并不难治,肝硬化的肝脏病理特征亦非不可逆转,问题是是否给予有效的抗病毒处理,清除体内HBV病原微生物

    现在是已查明HBV进入体内可导致肝脏免疫性损害慢性炎症,慢性炎症继续进展必然随之出现纤维化,纤维化发展到一定的病理特点,而进入早期肝硬化,代偿期肝硬化。正确理解,肝硬化实是慢性肝炎的续发症。显然,抗病毒治疗慢性肝炎,清除体内HBV,慢性肝炎病理改善恢复,纤维化必随之减轻,形成肝硬化的一定纤维化病理特征,亦即随之逐渐减轻、消退。医学需要不断发展提高,广大肝硬化患者更希望医者走出肝硬化诊治防治误区,尽快得到有效的抗病毒治疗,值得大力重视。

    3  抗病毒治疗肝硬化亟待探讨

    现在已知肝硬化是继发于慢性肝炎,慢性肝炎又是HBV在病体肝脏内引起持续性免疫性损害,治疗肝硬化必须先消除肝内慢性炎症,消除慢性炎症,清除体内HBV是必由之路。显然,治疗肝硬化重点在于有效的抗病毒处理,积极治疗慢性肝炎。近年来慢性肝炎的治疗原则已在逐渐改观,抗病毒治疗原则已在逐步受到重视。根据形成慢性肝炎的原理,探讨实践得出两条可行道路:一是试用免疫调节剂改善提高病体免疫功能,打破免疫耐受,进而抑制清除体内HBV;一是试用有效药剂阻断HBV复制。

    试用我国研制开发的新型免疫调节泰来肽治疗70例肝硬化,平均治疗5个月,72.9%临床治愈,基本治愈11.4%,进步14.3%,无效1.4%。ALT正常98.6%,HBV DNA阴转34.8%,合并HCV感染者,HCVAb和HCV RNA阴转分别为25.6%和26.2%;肝活检复查61.9%早期肝硬化病理特征消灭,代偿期肝硬化71.4%病例原有假小叶消退。肝硬化病理特征的消退与治疗时间密切相关。时间延长消退多见。

    20世纪90年代核苷类化合物贺普丁实验观察证明可在HBV DNA生成的第三步阻断其合成,试用观察HBV DNA约50%可获阴转,但因对生成第一二步无作用,HBeAg阴转仅达10%左右,停药后极易反跳,长期使用又易出现YMDD变异耐药。试将泰来肽和贺普丁联用,取长补短,结果获得甚好效果,平均治疗4个月,HBV DNA和HBeAg阴转平均分别可达96.1%和79.3%,肝功能转正常者达94.8%[9]。二者联用明显提高疗效,是一值得继续探讨提高治疗的方法。

    HBV感染人体后,检查证实HBV DNA可进入多数主要脏器细胞内,例如肝、肾、胃、脑、脾、骨髓等,特别细胞内含量明显高于血液,因而血液内检查阴性不能肯定细胞内亦已阴转。临床对比观察血液内HBV DNA已阴转,肝功能亦正常,但肝细胞内仍检出者可达20%以上;证明治后血液内阴转,仍需继续治疗,争取HBV DNA含量较高,细胞膜影响药物浓度的细胞内亦获阴转,防止停药后反跳[6]。纤维化的停止发展,继而消退恢复更需时日,因而在自觉症状消失、肝功能正常、HBeAg阴转、HBV DNA阴性复查持续3~6个月才宜试行贺普丁,续用泰来肽巩固免疫功能防止再次波动,更好治疗仍有待探讨研究[10,11]。

    4  肝硬化门脉高压的治疗亟待改进

    现在已知肝硬化继发于慢性肝炎,代偿期肝硬化肝内慢性炎症损害和纤维化继续进展,汇管区内小静脉显示普遍慢性发炎,继而栓塞、机化,影响血液经过,同时血液黏度增高,亦影响血液流通,结果导致门静脉压力逐渐升高,继发食管和胃底静脉曲张,血液无形成分渗出集留于腹腔内,出现腹水。但临床实践中多数对门脉高压病因未予重视[12],缺乏深入探讨,表浅看待问题,仍然遵循旧的观点,对症处理:诸如禁盐、利尿、补给蛋白,甚至切脾分流或断流等。虽然,表面上这些处理有时亦可获效,但均因未能触及病原,结果病情仍在潜隐发展,出现波动;更有甚者禁盐、利尿掌握不妥时,常见危害正常生理,导致低容量、低钠,细胞内水肿,特别是脑细胞水肿,以及病体免疫功能明显降低等。治疗忽略正常生理的维持,难能获效,病者苦痛可见一斑。

    根据近年观察探讨,面对腹水形成的新认识,试探病因治疗三原则(有效消退肝病慢性炎症,疏通肝内循环,降低血液黏度)和三辅助(适量利尿剂、简易腹水还纳,妥善处理食管内曲张静脉),经1115例试治观察,在尚无并发症时,自觉症状均能好转,579例中等量以内腹水病例仅试用三原则处理,腹水均缓慢消退;536例腹水在中等量以上,影响休息和饮食,在三原则处理基础上,再加适量利尿剂或再辅以简易腹水还纳,结果腹水亦缓慢消退,提示这样处理是可行的,值得继续改进提高[13]。

    病因治疗三原则处理中重点是抗病毒消除肝内慢性炎症,根据现在观察我国研制的新型免疫调节剂泰来肽与核苷类化合物贺普丁合用效果较好,HBV DNA 96.1%可获阴转,慢性炎症减轻消退后肝小叶和汇管区血流即可获改善,血液黏度降低亦有助血流通等,为肝内循环复常起到积极作用。

    三辅助主在缓解症状,等待三原则治疗出现效果。由于肝硬化门脉高压时,病毒对利尿剂的敏感性差距甚大,不能忽略先由试探剂量,调节到出入平衡时所使用的剂量,即为理想剂量,固定下来。观察中必须详细逐日记录出入量,出量大于入量需酌减利尿剂,否则略增利尿剂。出入量平衡时,排出腹水量约相等在无形消耗水量,即约800 ml,此量恰约等于血内无形成分与腹水交换量,缓慢消退腹水,可尽量少干扰病体正常生理,尽量防止利尿剂的副作用,杜绝利尿成功,治疗失败。应做食管镜检查,患者静脉曲张应注射液化剂或套管治疗,防止破裂大出血。

    腹水抽出后经过超滤器浓缩静脉回输早已用于临床,但缺点是需要设备,处理不慎可致反应,同时治疗费用较高,针对存在的缺点,近年试作改进,试作简易腹水还纳。大量腹水适当利尿后仍难短时消退,腹水又无感染表现,腹水清晰透明,白细胞数在200个/dl以内,可一次尽量抽出,分装无菌瓶内,冷存冰箱内,1周内输毕,每天经输血器静滴1500 ml左右,滴入前口服常规量强的药,防止内热原(白细胞崩解物)反应;122例试用一次即缓慢消退者31.1%,2次45.1%,3次14.8%,4次以上者9.0%。经治病例除3.2%次在输注腹水中体温微升达38 ℃,未做处理慢慢下降正常,未见任何异常。腹水内无形成分类似血浆,蛋白含量在30.8~6.1g/L间,平均12 g/L,因而可起积极作用,输后均有好转。简易还纳,效果明显[14]。

    5  结语

    婴幼期感染HBV,由于免疫耐受可致长期、甚至终身携带HBV。由于免疫性肝细胞损害,肝内存在持续性慢性肝炎,继而续发纤维化,待进展到一定病理特点进入早期肝硬化、代偿期肝硬化,继续发展,肝内血流受阻继发门脉高压,出现腹水。由于过去认识错误,治法虽多,可惜均未能去除病因,因而效果不显,进而误认肝硬化不好治,肝硬化病理改变不逆转错误结论。根据近年研究,确认肝硬化并不难治,重点是有效抗病毒,清除体内HBV DNA,消退慢性炎症和纤维化,恢复健康。肝硬化的预防旨在避免HBV感染和治好慢性肝炎。共同努力完成能达到抗病毒治慢肝、防止肝硬化、消灭肝细胞癌目标。

【参考文献】
  1 张光曙,侯宪荣,丁明权,等.早期和代偿期肝硬化的临床与病理学研究.中华今日医学杂志,2004,4(2):81.

2 张光曙,赵汇川,赵世科.乙型肝炎病毒感染与肝硬变关系的探讨.解放军医学杂志,1988,13(6):432.

3 张光曙,赵世科,赵汇川,等.抗乙肝胎盘转移因子伤后肝硬变的探讨.解放军医学杂志,1995,20(2):111.

4 张光曙,赵世科.传染性肝炎40例随访肝活检报告.解放军医学杂志,1964,1(2):115.

5 张光曙,杜庆岑,于建国,等.八八乙肝泰防治肝硬化的临床观察.临床肝胆病杂志,2001,17(2):123.

6 张光曙,徐传镇,孙思才,等.血液和组织内HBV DNA定量检查临床的意义.临床肝胆病杂志,2004,20(1):8.

7 张光曙,侯宪荣,丁明权,等.早期和代偿期肝硬化的临床与病理学研究.临床肝胆病杂志,2004,4(2):87.

8 曾文权.不明原因持续肝功能异常患者肝组织和外因单个核细胞中HBV DNA表达.临床肝胆病杂志,2005,21(4):200.

9 张光曙,于建国,商庆华,等.泰来肽、贺普丁联合抗病毒治疗HBV慢性感染效果观察.中华综合医学杂志,2003,4(5):5.

10 张光曙,陈崇兴,闫承玉,等.肝脏血管病变在乙肝成硬变发展过程中的作用.实用肝脏病杂志,1999,4(3):167.

11 刘健虎,严家春,马勇,等.慢性肝炎肝组织内血管病变与病理学的关系.实用肝脏病杂志,1998,3(4):200.

12 张光曙,刘静,甘天福,等.肝硬变病例血液流变学检测及其意义.中国医疗杂志,2003,2(2):16.

13 张光曙,甘天福,丁明权,等.肝硬变腹水的病因治疗探讨,中华今日医学杂志,2002,2(5):12.

14 张光曙,甘天福,丁明权,等.简易腹水还纳注射探讨.实用肝脏病杂志,2003,6(2):110.


作者单位:271000 山东泰安,解放军第88医院肝病研究所


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