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流行性乙型脑炎特异性免疫球蛋白研制与应用前景的探讨

来源:中华现代临床医学杂志 作者:魏宪义 2006-8-28
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摘要: 【摘要】 近年来的流行病学资料表明我国流行性乙型脑炎年发病率为1。5/万,病死率20%~50%,致残率45%,农村地区乙脑疫苗接种率普遍较低。本文就该病临床上特效治疗药物乙型脑炎人免疫球蛋白的研制及应用前景进行探讨。 【关键词】 脑炎,日本。...


  【摘要】  近年来的流行病学资料表明我国流行性乙型脑炎年发病率为1.8~2.5/万,病死率20%~50%,致残率45%,农村地区乙脑疫苗接种率普遍较低。本文就该病临床上特效治疗药物乙型脑炎人免疫球蛋白的研制及应用前景进行探讨。

    【关键词】  脑炎,日本;免疫球蛋白类

       【Abstract】  Lately epidemiological study showed that the annual incidence of epidemic encephalitis B in China was 1.8~2.5per ten thousand,mortality and rate of disability was 20%~50%,45% respectively.The rate of vaccinated by epidemic encephalitis B vaccine was low in the rural areas.This article gives a discussion about the development and clinic use of  human encephalitis B immunoglobulin which is specially valid medicine for epidemic encephalitis B.

    【Key words】  encephalitis,Japanese;immunoglobulins

    流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis B)简称乙脑,是病死率及致残率均较高的急性虫媒传染病,居住环境的改善和疫苗的应用使其发病率有了大幅的下降,近年来该病病死率是仅次于结核排序居第二位的乙类传染病。本文就乙脑流行病学及该病临床上特效治疗药物乙型脑炎人免疫球蛋白的研制与应用前景进行探讨。

    1  流行性乙型脑炎

    乙脑是以脑实质炎症为主要病变的急性传染病。乙脑病毒(encephalitis B virus)1953年从日本患者脑组织中首次分离获得,在国际上亦称日本脑炎(Japanese encephalitis)。该病临床上以高热、意识障碍、抽搐及脑膜刺激征为特征。重症患者伴中枢性呼吸衰竭,病死率高达20%~50%[1],病后可后遗意识障碍、痴呆、失语、瘫痪、癫痫等神经精神残疾,发生率45%[2]。

    1.1  病原学  乙脑病毒为RNA属,呈球型,直径40~50nm,具衣壳、膜、外膜结构蛋白。该病毒对温度、乙醚和酸均很敏感。病毒可在乳鼠脑内增殖或地鼠肾等多种动物细胞中传代、引起明显的病变[3]。比较不同时间、地区分离的19株乙脑病毒的分子差异,均属基因Ⅲ型,虽存在羧苷酸碱基替换,但不引起氨基酸的差异,其抗原性稳定[4]。

    1.2  流行病学  乙脑是自然疫源性疾病,主要通过猪-蚊-人的模式互相传播。乙脑患者与隐性感染者之比约为1∶2000,呈高度散发性[1]。乙脑流行的区域与季节、蚊虫的分布与活动相一致,流行强度与感染仔猪的数量密切相关[5]。患者感染后可获得较持久的免疫力,母亲传递的抗体对婴儿有保护作用。由于近年来儿童疫苗接种与居住环境的改变,乙脑发病率有了较大幅度的下降,但成人发病率相对增加。我国地跨寒、温、热三带,乙脑发病率因自然疫源地区域而异。大连市1951~2002年平均发病率3.49/10万,病死率18.03%[5];湖北1961~2000年平均发病率7.31/10万,病死率12.39%[6];西双版纳和思茅地区1976~2000年平均发病率1.93/10万,病死率15.6%[7];安徽涡阳县1987~1991年平均发病率12.16/10万[8];重庆2003年发病率0.75/10万,病死率8.09%[9];广西2004年发病率2.7/10万,病死率15.0%[10];黔东南州2004年发病率3.38/10万,病死率6.12%[11]。WHO专家估计我国乙脑确切的年发病率为1.8~2.5/万[2]。乙脑不同年度波动的低、高发病率与人群通过疫苗与隐性感染获得的免疫水平有关,人群隐性感染率78%时,乙脑发病率2.6/10万,感染率10%时,乙脑发病率38.3/10万[2]。

    1.3  乙脑疫苗  我国在1968、1989年开始应用乙脑灭活、减毒活疫苗。在活疫苗接种率92.04%时,乙脑发病率由12.16/10万降至2.53/10万,有5%病例发生在疫苗接种人群但均未死亡[8];观察到分别有85%、92.34%、93.4%乙脑病例无疫苗接种史[9~11],说明了疫苗对降低发病及死亡率有显著作用。疫苗接种率达87%以上才能使发病率明显下降[11]。通过重庆农村地区2004年0~9岁年龄组接种率为14.66%,农村1~7岁儿童接种率<20%[9]及其他地方无疫苗接种史乙脑病例构成占85%~93.4%的分析表明,可能由于乙脑疫苗属非计划免疫的自费疫苗,在农村免疫覆盖程度普遍较低。减毒活疫苗接种后,采用较其他方法准确、特异性高[12,13]的蚀斑减少中和试验测定中和抗体,≥1∶4判为阳性,阳转率96%。免前抗体≥1∶160者免后抗体未见增高[8],具保护水平的免疫可达5年。

    1.4  治疗方法  目前无特效的抗病毒药物[3,14]。有报道在常规综合治疗病毒性脑炎的基础上加用大剂量静脉注射用免疫球蛋白取得了缩短主要症状病程、降低致残与病死率的效果[15]。尽管该治疗方法与效果在客观上应该被肯定,但是在缺乏标准检测方法、效价单位量化免疫球蛋白类制品特异性抗体水平的基础上,该评价可能缺乏科学性。

    2  特异性免疫球蛋白

    1890年Behring发现了血清存在具有免疫中和作用的物质,1938年Kabat分离出具有抗体活性的丙种球蛋白(γ-globulin),1964年WHO提议称其为免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig),免疫球蛋白制剂中IgG单体≥90%[16]。IgG在正常血浆中的含量占总Ig的70%,约0.6~1.8g%,分子量150~165kD,半衰期为23天,以氨基酸形式代谢[17]。

    市售的免疫球蛋白类制剂有免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白及静注免疫球蛋白。其临床适应证超过40项,今后会有更多新指征,是疗效、质量均可靠的产品[18]。免疫球蛋白的抗体种类与滴度,与该批血浆采集地区与时间、献血者所获得的免疫种类与水平有关[17]。由于既往乙脑疫苗免疫及隐性感染人群的存在,免疫球蛋白制剂中应含不确定量的抗乙脑病毒特异性抗体,理论上隐性感染率随年龄增长而增加,但随环境带来的机会感染下降及既往乙脑疫苗免疫间隔时间延长,特别是制品来自献血频次较多的人群(疫苗免疫后维持符合特异性抗体效价要求的时限约为90天),在有既往乙脑疫苗免疫及隐性感染的基础上,推测该人群血浆较疫苗免疫后3个月内人群血浆乙脑特异性效价至少低10倍以上。

    乙型脑炎人免疫球蛋白(human encephalitis B immunoglobulin)简称HEIG,是乙脑感染治疗的特效药物,较之其它免疫球蛋白类制品,HEIG的效价高,其疗效可以通过量效关系衡量,可以为临床上推广使用提供确切的科学依据。

    2.1  药效学依据  乙脑疫苗主动免疫及免疫球蛋白被动免疫的药效学物质基础是特异性免疫球蛋白,母亲传递的抗体对婴儿有保护作用,接种疫苗降低发病及死亡率[8],大剂量静脉注射用免疫球蛋白缩短主要症状病程、降低致残与病死率是有价值的药效学临床指标[15]。蚀斑减少试验测定病毒中和抗体效价的方法在体外再现了病毒被特异性中和、丧失造成细胞病变能力的效果[16],特别是病毒液加HEIG中和后的脑内致病力抑制试验[19],在动物体内模拟、证明了其药效学试验效果。

    2.2  研制方法  使用乙脑减毒活疫苗免疫献血者,乙脑IgG ELISA试剂盒检测、筛选高效价血浆,经低温乙醇蛋白分离法制备产品[16]。以蚀斑减少中和试验法、中国药品生物制品检定所提供阳性血清[20]研究药物量效关系及其药代动力学[21],脑内致病力抑制试验研究药效学。

    3  应用前景

    乙脑是亚洲许多国家危害人群健康最严重的急性虫媒传染病,2006年四川等一季度疫情公告报道在乙类传染病中乙脑是仅次于结核,病死数排序居第二位的病种,媒介控制效果欠佳[2],乙脑减毒活疫苗预防效果很好但全民接种有难度,乙脑发病后有效的补救措施应该存在。尽管由于基层医院乙脑的病原学确诊困难,部分病例在临床上归咎于病毒性脑炎及轻型病例漏报,近年来我国乙脑发患者数仍有1~2万/年。乙脑发病后无特效药物治疗,致残、致死率均较高,所以HEIG会参照破伤风、狂犬患者免疫球蛋白的使用概率,对存在机会感染的疑似病例,临床上被接受应有较高的顺应性。

    4  存在的问题

    HEIG在国内外药典均未收载,在药品注册上属治疗用生物制品1类,即未在国内外上市销售的生物制品,中国人理应把握该原创药(innovator product)的机会和挑战。在药学研究方面,由于没有参考或标准品,也没有同类可比较产品,如何研制及以国际单位标定HEIG效价是个难题[22]。此外,HEIG与免疫球蛋白类产品在效价上比较存在较大差距,证明该产品具存在价值是重要的。

    乙脑病例呈高度散发性,该药物在临床上用于偶发乙脑病例的紧急治疗,其临床研究难以实施及评价其有效性[23]。鉴于HEIG与其他免疫球蛋白比较属基本类似药物[24],药品安全可靠,其有效性可通过体外、体内药效学试验充分证明,在药品注册时似乎可以归属特殊病种申请减免临床研究[25]。此外,利用HEIG与其他特异性免疫球蛋白进行间接的生物等效性(bioequivalence)试验[24]比较也许是可以被批准及实施的临床研究方案。

    【参考文献】

    1  彭文伟.传染病学.北京:人民卫生出版社,2001,61-66.

    2  俞永新.流行性乙型脑炎的全球流行动态及控制策略.中国公共卫生,2000,16(6):567-568.

    3  陆德源.医用微生物学.北京:人民卫生出版社,2001,305-307.

    4  李晓宇,宋宏,付士红,等.中国流行性乙型脑炎病毒分子生物学特性研究.病毒学报,2004,20(3):200-209.

    5  吴炜,张衡谦,齐福菊.大连市1951~2002年流行性乙型脑炎趋势分析.中国媒介生物学及控制杂志,2004,15(3):211-213.

    6  杨森培,张静,赵念.湖北省儿童流行性乙型脑炎流行病学分析.中国媒介生物学及控制杂志,2004,15(2):134-135.

    7  米竹青,张海林,张云智,等.西双版纳和思茅地区流行性乙型脑炎流行现状及血清抗体调查.中国媒介生物学及控制杂志,2005,16(6):470-471.

    8  周本立,贾丽丽,许先兰,等.流行性乙型脑炎减毒活疫苗大面积接种后安全性和流行病学效果的5年观察.中华流行病学杂志,1999,20(1):38-41.

    9  龙江,张静秋,赵寒.重庆市农村地区235名流行性乙型脑炎病例流行病学分析.中国预防医学杂志,2005,6(5):423-425.

    10  谢红艺,莫兆军,陈敏玫,等.一起流行性乙型脑炎暴发疫情的流行病学调查分析.疾病监测,2005,20(4):180-182.

    11  周文红.黔东南州2004年106例流行性乙型脑炎流行特征分析.疾病监测,2005,20(10):529-531.

    12  董关木,安祺,刘文雪,等.SARS-CoV蚀斑形成技术的建立.中国实验和临床病毒学杂志,2004,18(4):383.

    13  中国医学科学院流行病防治研究所.常见病毒学实验技术.北京:科学出版社,1978,34-38.

    14  梁国栋.虫媒病毒是我国亟待加强的研究领域.中国实验和临床病毒学杂志,2005,19(4):305-306.

    15  肖建军.静脉注射免疫球蛋白治疗小儿急性病毒性脑膜炎32例疗效观察.重庆医学,2005,34(6):862-863.

    16  国家药典委员会.中华人民共和国药典.北京:化学工业出版社,2005,171-172,74-76.

    17  刘隽湘.免疫球蛋白输血疗法与血液制剂.北京:人民卫生出版社,1996,267-268.

    18  朱威.IVIG和白蛋白的应用现状和发展趋势.国外医学·预防诊断治疗用生物制品分册,2005,28(4):180-181.

    19  中国生物制品标准化委员会.中国生物制品规程.北京:化学工业出版社,2000,124-129.

    20  徐程林,王强,黄浩,等.吸附纯化乙型脑炎灭活疫苗的研制.中国生物制品学杂志,2004,17(5):309-31032.

    21  刘宗文,罗时定.人破伤风免疫球蛋白人体观察生物制品资料选编.卫生部成都生物制品研究所,1989,13:118-121.

    22  赵建荣,顾磊,马霄,等.人破伤风免疫球蛋白国家标准品的研制.中国生物制品学杂志,2004,17(5):322-326.

    23  关于血液制品减免临床研究意见的函.药监注函〔2003〕1号,20030106.

    24  四川省药学会.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则.药品注册工作手册,2005,380-390.

    25  国家药品监督管理局.药品注册管理法规文件汇编.北京:中国医药科技出版社,2003,45-47.

     作者单位: 610063 四川成都,四川远大蜀阳药业有限公司

  (编辑:魏  冉)


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