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水痘免疫球蛋白的临床应用

来源:中华现代临床医学杂志 作者:魏宪义(综述) 韩婷(审校) 2005-9-23
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摘要: 水痘—带状疱疹病毒在分娩期妇女、新生儿及器官移植手术、恶性血液病、恶性肿瘤、肾病综合征等接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗的特殊人群可发生致死性感染,临床上使用特异性水痘免疫球蛋白会比使用普通免疫球蛋白收到更好的治疗效果。 1 水痘—带状疱疹病毒感染 水痘—带状疱疹是由同一种DNA病毒即水痘—带状疱......


  水痘—带状疱疹病毒在分娩期妇女、新生儿及器官移植手术、恶性血液病、恶性肿瘤、肾病综合征等接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗的特殊人群可发生致死性感染,临床上使用特异性水痘免疫球蛋白会比使用普通免疫球蛋白收到更好的治疗效果。

  1 水痘—带状疱疹病毒感染
    
  水痘—带状疱疹是由同一种DNA病毒即水痘—带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)感染引起 [1] ,该病毒1952年由Weller等首先通过细胞培养获得 [2] ,具有高度的种属特异性,其自然感染仅发生于人与大猩猩 [3] 。患者原发性感染始于黏膜,在10~21天的潜伏期间,病毒表现为嗜淋巴性,可播散到局部淋巴结,产生第一次病毒血症,继之在网状内皮组织中复制,导致第二次病毒血症,将病毒传送到上皮细胞。临床可表现为发热、局部淋巴结肿大,成批出现向心性分布的成簇、针尖、粟粒至绿豆大丘疹,疱液清亮透明、张力较高、周围绕以红晕、触痛明显、可自行溃破的水疱,临床上称为水痘(varicella)。病情好转时水疱萎瘪、干燥结痂、疼痛及发热减轻、皮损局部遗留不同程度色素沉着。痊愈后,嗜神经性病毒进入周围神经系统,可持久潜伏在脊髓感觉神经节 [2] ,当免疫力低下时复发,临床表现为沿神经成簇、排列成带状分布,以神经剧烈疼痛为特征的带状疱疹(herpes zoster)。VZV造成的皮损可继发侵袭性A群链球菌和金黄色葡萄球菌等条件致病菌的感染。
   
  VZV感染是儿童期常见的疾病,可通过呼吸道分泌物传播,传染性强。健康儿童感染多症状轻微,但在某些特殊人群,如免疫功能不全者,会导致皮损异常大的播散性感染及肺、脑、肝、肾、心、眼等脏器损伤 [4,5] ,甚至死亡。

  2 流行病学资料
    
  水痘在我国尚未被列入法定传报的传染病,难以获知详细的流行病学资料 [6] ,在国内,临床上VZV的感染主要根据典型的水疱性皮肤损害来诊断,在国外,有通过斑点杂交、Southern印迹和PCR直接检测病毒DNA的病原学诊断报道 [7] 。VZV抗体检测有采用膜抗原免疫荧光抗体检测试验(FAMA) [8] 、ELISA [9] 和蚀斑减少中和试验 [10] 的报道。
   
  该病以冬、春季多见,在引入疫苗前,美国每年约有400万儿童遭受侵袭,1~4岁年龄段有0.5%的住院率和0.7/10万的病死率 [2] 。在一般人群,广州2003年水痘报道病例为1883例/年,发病率位居丙类首位 [11] 。浙江省嘉兴市秀洲区2001年水痘发病率为80/10万,3~13岁组发病比例高达85%~95% [8] 。6个月内婴儿也有水痘发病25例的报道 [12] 。
    
  在特殊人群,VZV感染占白血病等恶性病患者感染并发症的15.2%~50% [13] ,病死率达6%~17.2% [14] 。妊娠期水痘发生率为0.1‰~0.7‰,若妊娠前6个月发生初次感染,宫内感染率约为25%。胎儿畸形,又称胎儿性或先天性水痘综合征的发生率约为感染胎儿的12%。妊娠期患水痘性肺炎的妇女不使用阿昔洛韦治疗时其死亡率接近40% [7] 。301例肾移植患者术后31例感染VZV,发病率为10.3% [15] 。4例原位肝移植术后1例24天发生VZV感染 [16] 。急性淋巴细胞白血病维持缓解中合并暴发水痘2例 [4] 。肾病综合征合并VZV感染18例 [17] 。恶性血液病化疗后并发VZV感染22例 [9] 等文献报道。
   
  健康人群VZV血清抗体阳性率为61.7%,从年龄组分析,1~2岁14.1%,3~6岁24.3%,其后随着年龄的增加抗体阳性率水平增高,40~50岁组抗体阳性率达到100% [11] 。由卫生部组织的4城市VZV抗体阳性率调查,平均阳性率为68.76%,成人阳性率近92%,与国外报道的结果相符[5] 。
    
  3 水痘免疫球蛋白
    
  易感人群接种水痘疫苗是预防和控制VZV感染的有效方法,有报道水痘疫苗免疫前阴性人群免疫后阳转率为92.5%、GMP为11.42,免疫前阳性人群免疫后GMP由8.65升至27.57 [8] 。
   
  临床上,可使用阿昔洛韦 [7] 、干扰素 [9,17] 等抗病毒药物或生物制品治疗VZV感染。静脉注射用免疫球蛋白对VZV感染有较多的取得良好治疗效果文献报道 [18,19] 。目前在国内使用的免疫球蛋白是以数千份经过严格筛选的健康人血浆为原料分离制造,约含10 7 价抗原特异性IgG的混合物 [14] ,具有广泛的抗病毒、抗细菌感染作用,特别是健康成人VZV血清抗体阳性率较高,所以普通免疫球蛋白相对其他感染率较低的病原来说,含相对较高效价的VZV特异性抗体,临床上使用较大剂量静脉注射用免疫球蛋白(200~400mg/kg)治疗VZV感染并取得减轻症状、缩短病程的疗效 [20] 是有药学研究依据的。
   
  水痘特异性免疫球蛋白属欧洲药典收载的药品,由含有特异性抗水痘病毒抗体的血浆制备。该品采用适当敏感和特异的免疫方法通过用国际单位标定的参考品进行比较来确定制品的抗体效价,效价标示量≥100u/ml。
   
  欧洲药品评估署文件阐述的产品特性是该品肌肉注射途经给药,注射2~3天后在血循环中可检测到,半衰期约为3~4周,剂量为≥15u/kg体重。其适应证为VZV暴露后的预防:孕妇在孕37周、新生儿、产妇产前5天或产后2天发生VZV感染;<28周孕期的早产儿或新生儿体重不足,无论产妇是否发生过水痘病毒感染;没有水痘病毒感染史,接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗;先天性免疫缺陷、艾滋病病毒感染或近期接受干细胞移植的儿童;有免疫缺陷的成年人。
   
  通过上述国内外文献的比较,我们可以看出我国尚没有水痘特异性免疫球蛋白产品,在防治上国外重视VZV暴露后的预防,国内为VZV感染治疗。在适应证上均针对接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗的特殊人群,但国内鲜见母婴人群VZV感染或治疗方面的文献。
   
  与静脉注射用免疫球蛋白比较,水痘特异性免疫球蛋白对VZV感染的防治效果可以量效关系来评估,水痘特异性免疫球蛋白可由水痘疫苗免疫献浆员,筛选含有较高特异性抗水痘病毒抗体的血浆制备,是防治VZV感染的特效药物。
   
  接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗机体免疫力低下的特殊人群,感染是直接影响患者近、远期结果的关键因素和最常见的致命性并发症。VZV的发病率明显高于其他人群。有报道认为恶性肿瘤合并VZV感染是预后不良的表现,患者在发病半年内大多死亡 [17] 。所以应该研制临床上需要的水痘特异性免疫球蛋白产品,在治疗性使用的同时,借鉴国外VZV暴露后的预防性使用方法,先天性水痘综合征和新生儿全身性水痘在我国也应受到重视。
    
  参考文献
    
  1 林其德.水痘-带状疱疹病毒,腮腺炎病毒,柯萨奇病毒,流感病毒感染与妊娠.中国实用妇科与产科杂志,2003,19(12):718-719.
   
  2 陶玉珍.水痘疫苗.国外医学·预防、诊断、治疗用生物制品分册,2002,25(5):193-195.
   
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  4 郑漪,郑传经,余佳宁.急性淋巴细胞白血病维持缓解中合并暴发水痘二例.中国小儿血液,2002,7(4):172-173.
    
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  6 陶黎纳,胡家瑜,张继光.上海市2001~2002年水痘爆发流行病学特征分析.上海预防医学杂志,2004,16(1):13-14.
   
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  11 程朝霞,向辉,李标.人群水痘-带状疱疹病毒流行率及发病状况分析.中国公共卫生管理,2004,20(4):358-359.
   
  12 汪洪姣,黄小霞,陈益平,等.6个月内婴儿水痘25例.实用儿科临床杂志,2003,18(11):926.
   
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  14 马燕.儿童白血病合并暴发型水痘带状疱疹病毒感染临床分析.中国感染控制杂志,2004,3(2):141-142.
   
  15 杨晓军,于松宁,曹相原,等.原位肝移植术后临床监测与处理.宁夏医学杂志,2004,126(12):763-765.
   
  16 钱洪云.肾病综合征合并水痘或带状疱疹18例分析.医学理论与实践,2002,15(7):785-786.
   
  17 耿丽.恶性血液病化疗后并发水痘及带状疱疹22例分析.临床荟萃,2004,19(12):694-695.
   
  18 高小俐.高效价免疫球蛋白治疗重症水痘15例.现代医药卫生,2003,19(4):431.
   
  19 何瑛,陈晓燕.丙种球蛋白在皮肤科的临床应用.中国药业,2005,14(1):76.
   
  20 毕国春,李春雨,王传力,等.静脉注射丙种球蛋白治疗重症水痘疗效观察.山西医药杂志,2002,31(4):336-337.
    
  (编辑苜 紫)

  作者单位:610214成都四川远大蜀阳药业有限公司   


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