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p53、p21 WAF1 及MDM2蛋白在NKT细胞淋巴瘤中的关系及意义

来源:中华现代临床医学杂志 作者:张晓华高子芬 2005-9-22
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摘要: 【摘要】 目的 检测p53及与其相关的蛋白在NK/T细胞淋巴瘤中的关系及意义。方法 选用p53、p21 WAF1 及MDM2抗体做免疫组织化学SABC染色。结果 35例病例中,p53蛋白阳性率为51。MDM2蛋白阳性率为22。...


  【摘要】 目的 检测p53及与其相关的蛋白在NK/T细胞淋巴瘤中的关系及意义。方法 选用p53、p21 WAF1  及MDM2抗体做免疫组织化学SABC染色。结果 35例病例中,p53蛋白阳性率为51.4%(18/35);MDM2蛋白阳性率为22.9%(8/35);p21 WAF1  蛋白阳性率为48.6%(17/35)。p53+/p21+和p53-/p21-两组病例均占37.4%,提示检测p21可以间接反映p53的功能状态。结论 联合检测p53、p21 WAF1  和MDM2蛋白表达对判断p53基因的功能状态和诊断治疗有重要意义。

  Zhang Xiaohua,Gao Zifen

    Department of Pathology,Yan’an Uuniversity of Medicine,716000.

    【Abstract】 Objective To detective the significance and relationship between p53and its related proteins in NK/T cell lymphoma.Methods To perform antibody p53,p21 WAF1  ,MDM2on slides using by immunohistochemisty staining.Results The positive ratio of p53protein was51.5%(18/35),MDM2protein was detected in8of35(22.9%),and p21 WAF1  protein was detected in17of35(48.6%).The percentage of p53+/p21+and p53-/p21-group is37.4%respectively.It indicated that the active status of p53could be known by detecting p21.Conclusion The combined detection of p53,p21 WAF1  and MDM2may provide a unique phenotypic marker for the diagnosis and treatment of NK/T cell lymphoma.

    Key words NK/T cell lymphoma p53 p21 WAF1   MDM2 diagnosis  

  众所周知,p53是一个重要的抑癌基因,在调节细胞生长、细胞凋亡及DNA修复中有重要的作用。p53基因的突变在淋巴瘤中很少,但p53蛋白在淋巴瘤中常常过表达,特别是恶性度较高的淋巴瘤 [1]  。p21 WAF1  (wild-type p53-actiˉvated fragment1)是细胞周期抑制因子。DNA损伤时,p53被激活,诱导p21 WAF1  基因的表达,p21 WAF1  与cyclin-CDK复合物结合,抑制CDK活性,导致细胞周期中断。MDM2对p53的稳定性有一定的影响,MDM2与p53的N端结合,干扰p53与序列特异的DNA结合,或借助其核转运信号,协助p53转运至胞浆,从空间上阻断p53分子与DNA的联系,使p53失去对目的基因的转录调节作用,而且MDM2也可介导p53的降解。所以我们收集35例鼻咽部NK/T细胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma,NK/TCL)病例,通过在石蜡组织标本中检测p53、p21 WAF1  及MDM2蛋白表达,探讨它们之间的关系在肿瘤的发生及临床应用中的重要意义。

  1 材料与方法

    1.1 病例来源 鼻部NK/TCL石蜡组织标本35例选自北京医科大学病理学系的外检档案及会诊材料,所有标本经10%福尔马林固定、石蜡包埋、HE染色及免疫组织化学染色CD20、CD3ε、CD45RO、CD56、TIA-1和GranzymeB,结合临床表现及组织病理形态特征,诊断为“鼻NK/T细胞淋巴瘤”。

    1.2 方法 免疫组织化学染色方法采用链霉素亲生物素-过氧化物酶连接法(Streptavidian biotin complex method,SABC法),在石蜡包埋组织4微米切片上,检测肿瘤细胞p53、p21及MDM2蛋白的表达。抗体的浓度及抗原修复方法见表1。阳性对照为已经确定的阳性病例,阴性对照为以TBS缓冲液取代一抗进行。

    表1 抗体及工作浓度略
 
    1.3 判定标准 免疫组织化学阳性信号主要为肿瘤细胞的胞核内有棕黄色的颗粒。

  2 结果

    2.1 p53、p21 MDM2  蛋白表达检测结果 应用免疫组织化学方法检测35例病例中,18例p53蛋白阳性,阳性率为51.4%;8例MDM2蛋白阳性,阳性率为22.9%;p21 WAF1  蛋白表达为17/35(48.6%),阳性信号均为棕黄色颗粒,主要见于瘤细胞核内,有些瘤细胞胞浆内亦可见p53蛋白表达。

  2.2 p53与p21 WAF1  蛋白表达结果分型 根据染色结果,将p53与p21 WAF1  分为4型:Ⅰ型,肿瘤细胞p53和p21 WAF1  均不表达(p53-/p21-);Ⅱ型,肿瘤细胞p53和p21 WAF1  均有不同程度的表达(p53+/p21+);Ⅲ型,肿瘤细胞只表达p21 WAF1  而没有p53的表达(p53-/p21+);Ⅳ型,肿瘤细胞只表达p53而无p21 WAF1  的表达(p53+/p21-),见表2。

  表2 p53/p21表达的不同类型 (略)

  3 讨论

    3.1 联合检测p53和p21 WAF1  对估计p53基因的功能状态有重要意义 很多研究指出,在多种类型的淋巴瘤中常常有p53蛋白过表达,但很少有p53基因突变 [2~4]  。在我们检测的35例NPT/NKL中,18例p53阳性中只有5例有突变 [5]  ,也提示在鼻咽部淋巴瘤中大多肿瘤细胞表达野生型的p53。本次研究中,将p53/p21的表达分为4种模式:Ⅰ型(p53-/p21-),Ⅱ型(p53+/p21+),Ⅲ型(p53-/p21+),Ⅳ型(p53+/p21-)。Ⅰ型和Ⅱ型证实了p21是p53基因下游的一个靶基因,p53被激活引起p21蛋白的高表达,提示p53大多为野生型 [6]  ;Ⅲ型少见,p21基因可能是通过另外的途径被激活或者是由于p53检测结果的误差;Ⅳ型的表达模式说明p53基因有突变,与以前我组研究结果吻合 [5]  。有文献报道,检测p53基因的异常是估计造血系统肿瘤特征和预后的一个有用的指标,而且一些研究者设想可以用一些调节p53功能的或上调p21水平的药物来治疗肿瘤。所以同时检测p21 WAF1  和p53的免疫表型是估计p53功能状态的一种快速、有效、成本低的方法,可以指导临床的诊断和治疗。

    3.2 p53和MDM2的表达及关系 据文献报道,MDM2的表达很少发生于非霍奇金淋巴瘤。在本次研究的35个病 例中,MDM2表达为8例,而且8例均为p53阳性,MDM2在 p53阴性的病例中不表达。提示在NK/TCL中,MDM2可能阻断了p53的细胞周期调节功能,同时p53上调MDM2基因表达水平。一些临床研究表明,异常的p53常常出现于一些转化的低度恶性淋巴瘤,在非转化的低度恶性淋巴瘤中,往往p53和MDM2均阴性;而高度恶性淋巴瘤中p53和MDM2均阳性。因此,p53和MDM2的相互作用及p53/MDM2表达的不平衡可能与NK/TCL的预后有关 [7,8]  。

    我们的研究结果证实了p53蛋白在鼻咽部NK/TCL中的过度表达,其表达与活性状态和p21 WAF1  及MDM2有一定的关系,联合检测p53、p21 WAF1  和MDM2蛋白表达对判断p53基因的功能状态有重要意义,从而给临床诊断和治疗提供了重要信息。

  参考文献

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  作者单位:1 716000陕西延安大学医学院病理教研室
   
      2 100083北京大学医学部病理学系 

  (收稿日期:2004-08-14) (编辑云 兆)


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