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磁共振波谱分析在体部肿瘤中的应用进展

来源:中华现代临床医学杂志 作者:杨春山罗 军肖湘生刘士远 2005-9-22

摘要: 磁共振波谱分析(Magnetic resonance spectroscopy,MRS)是活体检测体内物质代谢及生化物质含量唯一的无创性检查技术,近年来发展迅速,已广泛应用于评价人体组织肿瘤的发生及发展 [1,2] 。MRS的发展使影像诊断学逐步深入到细胞生化代谢水平。研究表明,MRS具有很高的鉴别肿瘤能力,有望成为诊断肿瘤的重要工具 [1,......


  磁共振波谱分析(Magnetic resonance spectroscopy,MRS)是活体检测体内物质代谢及生化物质含量唯一的无创性检查技术,近年来发展迅速,已广泛应用于评价人体组织肿瘤的发生及发展 [1,2]  。MRS的发展使影像诊断学逐步深入到细胞生化代谢水平。研究表明,MRS具有很高的鉴别肿瘤能力,有望成为诊断肿瘤的重要工具 [1,2]  。脑是MRS研究最多的器官,其临床应用日臻成熟,而MRS在体部肿瘤的应用才刚刚起步,本文仅就MRS的基本原理及其在体部肿瘤中的应用作一综述。

    1 磁共振波谱分析(MRS)的基本原理及成像技术

    具有核磁共振现象的原子核,当接受一个90°射频脉冲时,使它们从Z轴自旋到X轴上,停止射频脉冲后,自旋核便以运动方式回到它们原来的Z轴位置,称为驰豫(relaxˉation),接受线圈在驰豫时间内能接受到一种随时间变化而呈指数衰减的信号—自由感应衰减信号(free indication deˉcay,FID)经过傅里叶转换产生了按频率分布的函数图,即磁共振波谱 [2~4]  。

    MRS与MRI的基本原理相似,但在信号采集及后处理方面存在较大的差异。MRI提供给临床医生直观的解剖图像,而MRS提供的是复杂的波谱曲线,是定量的化学信息。MRI检查时尽量抑制其化学位移,而MRS却是充分利用化学位移中的微小变化来采集信息。

    由于不同化合物中原子核的化学位移不同,可根据MR波谱中其共振峰(化学位移)的位置不同而加以鉴别。化学位移的大小以磁共振频率的百万分之一(ppm)表示,MR波谱中以横坐标来表示,纵坐标代表代谢产物的信号强度单位。共振波峰的描述指标有:共振频率、峰高、半峰高处线宽以及波峰积分面积等。共振频率即共振峰的位置(以ppm表示)。峰高及波峰积分面积与共振原子核的数目成正比,代表化合物的浓度,可进一步进行定量分析;半峰高处线宽反映驰豫时间。

    目前用于生物体检测的原子核有 1 H、 31  P、 13  C、 19  F、 23  Na、 39  K等,其中人体内 1 H、 31  P两种原子核的自然含量最高,并存在于一些颇具临床意义的化合物中,故最常用于MR波谱分析。尽管 1 H和 31  P波谱都在使用(其中 31  P波谱能评价组织代谢能的来源, 1  H波谱能提供髓磷质、细胞膜及代谢活性成分等的信息),但 1  H波谱磁敏感性较 31  P波谱高,因此信号更强,有更高的空间分辨率,其空间分
辨率可提高至0.24~0.7cm 3 ,而 31  P波谱其空间分辨率才8cm 3 ,而且 1  H波谱可用临床1.5TMR系统及常规表面线圈即可获得,而其它代谢产物的MRS则需要复杂的专用表面线圈 [3~5]  ,所以 1  H最常用于MR波谱分析,并作为基准物来分析各种化学环境中的 1 H波谱以确定化学物质成分或研究物质分子结构。原子核的自然丰度和固有敏感性及其在生物体内的浓度是影响MRS检测敏感性的主要生物学因素,硬件上要求高场强、高均匀度。MRS检测的敏感性与场强的2/3次方成正比,场强越高,敏感性及分辨率越高;均匀的磁场是获得高分辨率波谱的必要条件,由于磁场不均匀造成的伪影,可使波谱峰值变形并使波谱质量明显降低,因此,MRS检测前必须进行匀场,磁场均匀度越高越好。

    在体MRS检测时一个重要技术就是将检测范围局限在一定容积的兴趣区(ROI)内,即空间定位技术。这样才能对病变区域的改变进行分析,并且与MRI检查结果相结合进行综合分析,以提高ROI区域内化合物检测的敏感性,减少部分容积效应。目前研究人体 1 H波谱最小ROI可达到0.24~0.7cm 3 。现常用的空间定位方法有:深部分辨表面线圈波谱分析法(DRESS)、点分辨表面线圈波谱分析法(PRESS)、空间分辨波谱分析法(SPARS)以及激励回波探测法(STEAM)。STEAM和PRESS是最常用的脉冲序列,用三维层面选择射频脉冲来激发三维立体空间。STEAM序列的优点是既可使用长T  E ,也可使用短T  E ,使用短T  E 不仅可大大缩短扫描时间。STEAM序列对运动更为敏感,而PRESS序列对运动不太敏感。

    目前MRS成像多采用单容积波谱分析(Single volume spectroscopy,SV),SV技术即采集技术数据来自单一体素。其优点在于采集时间短、波谱分辨率高,现在随着MR软硬件的进步,新的高场MR机型均可行多体素MRS检查,这对缩小体素容积及提高空间分辨率大有益处 [8~10]  。

  2 肿瘤中主要代谢物浓度的测定及临床意义

    2.1 N-乙酰天门冬氨酸(NAA) 人脑内含有大量的N-乙酰氨基酸,其中含量最多的为NAA。NAA的存在主要基于N-乙酰甲基团,其波谱位置在2.02ppm。Nadler和Cooper等的研究显示:NAA主要存在于神经元内,是公认的神经元内标物 [6]  ,其含量多少可反映神经元的发育情况及功能状态,许多对脑有损害的疾病均引起其浓度的下降。NAA峰值的降低,提示正常神经元受损,进展期恶性肿瘤NAA明显降低甚至消失。放射性坏死和瘢痕组织中,NAA几乎为零。

    2.2 胆碱(Cho) Cho的峰值位置在3.22ppm,它包括磷酸甘油胆碱、磷酸胆碱和磷脂酰胆碱。胆碱是细胞膜磷脂代谢的成分之一,参与细胞膜的合成与降解。在评价肿瘤细胞代谢的化合物中,胆碱起首要的作用。恶性肿瘤中胆碱明显升高,胆碱在除颅咽管瘤以外的所有肿瘤中升高,是由于膜转换和细胞增殖的增加 [2~7]  。经治疗的肿瘤体积变小后,胆碱峰会降低;肿瘤坏死、囊变区胆碱浓度降低;在肿瘤的进展期及术后残留肿瘤组织中,胆碱常明显升高;放射性坏死及瘢痕组织,常无胆碱信号;良性肿瘤可正常或升高;恶性肿瘤治疗过程中胆碱信号强度的变化总是先于肿瘤大小的变化,若经有效治疗,则其峰值及浓度可逐渐降低。

  2.3 枸橼酸盐(Citrate) 枸橼酸盐是正常前列腺腺体或良性增生前列腺(BPH)腺体内含量较为丰富的一种物质,其较高大的共振峰约在2.62ppm处,而前列腺癌内其含量明显减低或缺如,结合前列腺癌时其Cho峰亦升高,二者结合对前列腺癌的诊断较具有特征性 [8~10]  。

    2.4 脂质 脂质的峰值在0.8、1.2、1.5、6.0ppm。这些峰是由甲基、亚甲基、等位基和不饱和脂肪酸的乙烯基组成。脂质峰信号的增加,可作为脑肿瘤恶性度分级的辅助指标。在高级别星形细胞瘤和脑膜瘤中这些代谢物的增加可反映组织坏死的进展。在多数恶性肿瘤中常明显高于正常,与肿瘤细胞坏死、脂质释出有关。在肝细胞来源肿瘤中其脂质含量增加,而非肝细胞来源肿瘤中其含量一般不增加 [14]  。

    2.5 肌酸(Cr) 肌酸的峰值位于3.03ppm。包括肌酸和磷酸肌酸(PCr)。磷酸肌酸(PCr)的作用可能是在脑细胞中通过贮存高能磷酸键、三磷酸腺苷和二磷酸腺苷贮库中充当缓冲剂来维持能量依赖系统,在正常代谢情况下,总肌酸浓度(Cr+PCr)基本保持稳定,因此经常被作为计算比值的标准,如NAA/Cr、Cho/Cr等。恶性肿瘤由于能量代谢通路不能正常进行,总肌酸随恶性程度的增加而逐渐降低,放射性坏死中能量代谢终止,其肌酸峰亦消失。

  3 MRS在体部肿瘤中的应用

    3.1 MRS在前列腺癌中的应用 前列腺癌的诊断是影像诊断中的难点。经直肠B超可遗漏8%~30%的癌灶,而且其假阳性率较高,因仅有20%的低回声灶是恶性肿瘤 [8]  。CT对前列腺癌的诊断亦是难点之一,较多前列腺癌灶并不能显示出密度差异,即使增强CT扫描亦不能奏效。MRI应用直肠或相控阵线圈T 2 WI上显示前列腺外带高信号背景中低信号结节,对检出前列腺癌有较高的敏感性(91%),但其特异性较低(27%) [8]  。MRS的出现,使前列腺癌的诊断重现生机,前列腺癌在MRS上表现为较高的Cho峰,同时其特异性的枸橼酸盐(Citrate)峰明显减低 [8]  ,这对前列腺癌的诊断特异性较高,故目前前列腺癌是MRS波谱体部应用最多最成熟的部位。

    Scheidler等 [8]  报道53例前列腺癌病人,其中有一部分前列腺癌特异性抗原阳性,但其MRI形态学及信号无明显差异,此时行多体素MRS检查时可发现某部位波谱异常,然后针对此部位活检阳性,由此可见MRS是MRI检查非常有益的补充。Scheidler等 [9]  用MRI与3D-MRS相结合的方法评价前列腺癌取得了较高的敏感性和特异性。其单用 MRI形态及信号学变化评价前列腺癌其敏感性为77%,特异性为61%;单用3D-MRS评价前列腺癌其敏感性为63%,特异性为75%;而MRI与3D-MRS相结合评价前列腺癌可获得95%的敏感性和91%的特异性。由此可见,MRI与3D-MRS相结合才是最为理想的检出前列腺癌的方法。Scheidler等 [8]  发现小的低分化的前列腺癌3D-MRS可能检测不出,其原因是代谢变化的程度与肿瘤的侵袭性相关,高分级的肿瘤(Gleason评分7~8分)显示明显升高的Cho峰,而低分级的肿瘤(Gleason评分4~5分)仅显示轻度升高的Cho峰。其它3D-MRS不能检出的原因是体素位置置放错误或体素容积过大,体素容积过大的问题现已得到解决,技术的进步使空间分辨率提高到0.24~0.7cm 3 ,可行多体素扫描,容积扫描覆盖整个前列腺,并大大缩短整体扫描时间 [8]  。

    Zakian等 [10]  报道40例行MRS检查的前列腺癌中选出16例,其中11例为移行带肿瘤,4例为外带肿瘤,1例不能确定其起源于外带或移行带,文章重在评价移行带肿瘤其波谱变化与外带发生的肿瘤有否区别,结果发现移行带与外带发生的肿瘤有一致的Cho峰的升高,Cit峰的下降或缺乏,肿瘤与BPH组织二者之间的(Cho+Cr)/Cit比值亦相似 [8~10]  。肿瘤组织其(Cho+Cr)/Cit、Cho/Cr、Cho/Cit的比值与对照组织相比差异均有显著性,肿瘤组织(Cho+Cr)/Cit比值为1.74±1.35,对照BPH组织为0.63±0.20(P=0.001);肿瘤组织Cho/Cr比值为3.01±1.61,对照BPH组织为1.70±0.89(P=0.003);肿瘤组织Cho/Cit比值为1.28±1.16,对照BPH组织为0.35±0.11(P=0.001)。但其研究亦发现肿瘤组织的(Cho+Cr)/Cit、Cho/Cr、Cho/Cit比值与BPH组织之间的(Cho+Cr)/Cit、Cho/Cr、Cho/Cit比值有重叠,其主要原因为BPH组织如为增生腺体组织其Cit较高,如为基质组织其Cit较低,故正常移行带区的(Cho+Cr)/Cit、Cho/Cr、Cho/Cit比值与肿瘤组织之间有重叠,此时应多注意与临床PSA值、MRI形态学及信号变化相结合来判断有否肿瘤的发生。

    Coakley等 [5]  报道37例前列腺癌根治术前行MRI及3D-MRS检查测量前列腺癌的体积,结果发现前列腺外带瘤结节的平均体积为0.79cm 3 (范围为0.02~3.70cm 3 ),应用3D-MRS加常规MRI能总体增加肿瘤体积测量的准确性,其与术后病理对照有良好的相关性,对体积大于0.50cm 3 的肿瘤结节3D-MRS测量肿瘤体积的准确性与术后病理对照组其相关系数可高达0.93。

    3.2 MRS在肝脏病变中的应用 MRS在肝部的应用较少,这与肝脏受呼吸运动的影响直接相关,其肝部的应用多停留在动物实验或初级临床应用阶段。

    Soper等 [11]  对54例病人肝脏的标本在8.5Tesla MR系统行 1 H-MRS检查,组织学证实正常肝脏标本31例,肝硬化59例,肝细胞型肝癌32例,然后在MRS与组织学之间行诊断相关性检验,结果证实MRS识别正常肝组织与肝癌其准确率达100%,区分正常肝组织与肝硬化组织其准确率为92%,区分肝硬化与肝癌其准确率为98%。

    Foley等 [12]  建立肝癌的动物模型并用MRS长期跟踪监测肝癌的发生发展过程,结果发现肝癌发生的不同时期,肿瘤组织内的脂质发生特异性的变化,在肿瘤发生的早期表现为亚甲酰基链及亚甲基氢链脂质明显升高,而在肿瘤发生的晚期为乙烯基链不饱和脂肪酸明显升高。Foley [12]  等认为这一动物模型的建立有助于推进MRS这一非创性诊断技术应用于人类肝细胞癌的诊断和病理分级。

    Siegelman等 [13]  报道一组应用超声、CT、MRI及MRS检查的脂肪肝病例,结果发现局灶性脂肪肝与正常肝实质或弥漫型脂肪肝背景上发生肝占位,对超声和CT都带来诊断困难的问题,其诊断敏感性及特异性均下降,而此时MRI及MRS是脂肪肝及其伴随病变检出及定性的首选方法,肝细胞来源性新生物,特别是肝腺瘤和有良好分界的肝细胞型肝癌,其肿瘤内均含有脂质,通过识别肿块内的脂质可对肝细胞来源的肿瘤增加定性诊断的特异性,因为非肝细胞来源的肿瘤一般来讲其细胞内不含有脂质。

    查阅最新文献发现质子磁共振波谱在肺部、肾脏、胰腺及脾脏肿瘤性病变中的临床应用尚未见报道,个别报道仅停留在动物实验阶段 [14]  。有少数应用 31  P-MRS评价移植肾功能及能量代谢的文章 [15,16]  ,但尚未有氢质子波谱应用于肾脏的报道。这主要是受呼吸运动的影响、采集技术条件的限制、富含液体脏器强大水信号的影响以及脏器周围脂肪信号的干扰等。

    总而言之,质子磁共振波谱分析在体部肿瘤中的应用才刚刚起步,目前虽受诸多因素的限制,但随着MRI机器场强的提高,超快速MRS采集技术的开发,它作为一种非创伤性活体检测肿瘤细胞内部生化信息的技术,有着广阔的发展空间。

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  作者单位:1 200003上海第二军医大学长征医院影像科   

      2 518001广东省深圳市铁路医院放射科 

    (收稿日期:2004-02-26) (编辑海 涛) 


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