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顺铂低渗腹腔化疗急性毒性的实验研究

来源:中华现代临床医学杂志 作者:张闻辉 陈峻青 2005-9-22
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摘要: 【摘要】 目的 为了进一步提高腹腔化疗的效果,本实验进行了顺铂以低渗、等渗溶液分别行腹腔化疗时,二者的急性毒性实验研究,为临床上应用顺铂行低渗性腹腔化疗,提供可行依据。方法 采用小白鼠为实验对象,以Bliss方法分别求出实验组和对照组的LD50,并比较二组常规治疗剂量用药后,二组小鼠的心、肝、肾、肺、腹膜的组......


【摘要】 目的 为了进一步提高腹腔化疗的效果,本实验进行了顺铂以低渗、等渗溶液分别行腹腔化疗时,二者的急性毒性实验研究,为临床上应用顺铂行低渗性腹腔化疗,提供可行依据。方法 采用小白鼠为实验对象,以Bliss方法分别求出实验组和对照组的LD50,并比较二组常规治疗剂量用药后,二组小鼠的心、肝、肾、肺、腹膜的组织学变化。结果 实验组的LD50为8.39mg/kg,对照组LD50为12.60mg/kg。常规剂量行腹腔化疗时,实验组与对照组中都有肝细胞颗粒样变性,肺组织轻度充血,腹膜水肿。结论 顺铂低渗腹腔化疗时,可以使其毒性作用有所增加。

关键词 胃肿瘤 腹膜转移 低渗 顺铂 腹腔化疗

腹膜转移是影响进行期胃癌预后的一个重要因素,治疗十分困难。目前认为腹腔化疗是治疗腹膜转移较为理想的方法。有报道:在体外实验中,当将顺铂等化疗药物溶以低渗溶液给药时,可以使肿瘤细胞内药物的浓度提高2倍以上;体内实验也得到类似的结果。为进一步提高腹腔化疗的效果,本实验进行了顺铂以低渗、等渗溶液分别行腹腔化疗时二者的急性毒性实验研究,现介绍如下。

1 材料与方法

1.1 主要试剂 顺铂:10mg/2ml等渗盐溶液(云南个旧制药厂);双蒸馏水、生理盐水(中国医科大学附属一院制剂中心配制);戊二醛。

1.2 主要仪器与器材 扫描电子显微镜(HITACHI),低温冰箱,显微手术器械,IBM计算机。

1.3 实验动物 采用动物为10周龄昆明小鼠(购自中国医科大学动物部),体重19~22g。

1.4 实验方法 测定LD50的差别,采用Bliss方法:(1)顺铂低渗腹腔化疗组LD50的测定:将70只小白鼠随机分为7个剂量组,每组10只。群饲1天,观察各组小鼠是否正常,给药前称各鼠体重。根据体重计算各小鼠腹腔内注入低渗性顺铂的剂量,每个剂量组,给药的浓度分别为5、7.5、10、12.5、15、17.5、20mg/kg,顺铂化疗液以双蒸水配制。给药后,记录各组小白鼠死亡数,实验期间,各组动物群饲,自由饮食。将动物死亡数,输入IBM计算机,以Bliss方法,求出顺铂低渗性腹腔化疗组的LD50。(2)顺铂等渗腹腔化疗组的LD50的测定:除每个剂量组,给药浓度分别为7.5、10、12.5、15、18.75、22.5、25mg/kg及顺铂化疗药以生理盐水配制外,余同上述方法。

另取10只小鼠随机分为2组,各组分别行顺铂低渗腹腔化疗和顺铂等渗腹腔化疗,用药剂量为3mg/kg(常规治疗剂量),饲养7天后,将动物断颈处死,分别取出心、肝、肾、肺、腹膜做常规病理组织切片HE染色观察,并分别取腹膜,充分洗净,戊二醛、锇酸固定后,行扫描电镜,观察其表面。

2 结果

顺铂低渗腹腔给药后急性毒性实验:顺铂低渗腹腔给药后,LD50低于等渗给药组。见表1。常规治疗剂量给药后,两组小鼠,经组织学检查肝脏都发生颗粒样变性,肺脏发生轻度充血,腹膜水肿。

表1 顺铂急性毒性(略)

3 讨论

由于腹膜特殊的解剖学特点,腹腔肿瘤腹膜转移治疗是十分棘手的通过静脉给药,腹腔内很难达到有效的药物浓度;腹腔内给药,可以使高浓度的化疗药物直接作用于腹膜癌结节及腹腔内脱落癌细胞,提高了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用 [1] 。

在防止术中癌细胞脱落以及如何杀灭腹腔内脱落癌细胞上,国内学者做了大量工作。如应用F-TH浆术中封闭胃癌浆膜面[2]以及应用热温低渗液杀伤腹腔内脱落癌细胞 [3,4] ,都取得了较好的效果。但对已经在腹膜上形成转移结节的治疗,仍是十分困难的,因为即使常规剂量腹腔化疗时,到达肿瘤细胞内的化疗药物也十分有限 [4] 。化疗药物对肿瘤组织的穿透力有限,如阿霉素仅能穿透4~6层肿 瘤细胞,而穿透力很强的化疗药物顺铂,也仅能穿透1~2mm的肿瘤组织 [5] 。如提高腹腔内化疗药物的剂量时,由于药物效应与剂量的相关性,使全身的副反应增大,限制了用药剂量。顺铂为抗肿瘤谱很广的药物,由于其肾毒性限制了治疗剂量。在试图克服肾毒性的研究中,Amdal等 [6] 发现,当将顺铂以高浓度的氯化钠液配制后,注入荷瘤小鼠体内,顺铂的抗肿瘤效应会减少。因此,人们设想出:如果减少药物的氯离子浓度是否可以增强顺铂的抗肿瘤效应,从而降低其剂量而产生相同的效果。为此人们进行了不同渗透压对化疗药物抗肿瘤效应影响的实验研究。

Kondo等 [7] 发现,当顺铂分别以低渗、等渗和高渗浓度腹腔内给药时,顺铂LD50分别为12.1、16.9和28.6mg/kg,本实验结果表明,当顺铂以低渗、等渗液分别腹腔给药时,LD50分别为8.39和12.6mg/kg。二项结果都提示:当顺铂以低渗状态给药时,其毒性将有所增加。本实验通过对顺铂低渗腹腔给药组与等渗给药组鼠心、肺、肝、肾的组织学观察,表明二者组织学上无大的差别,都仅引起肝细胞颗粒样变性及肺组织的轻度充血。二组小鼠腹膜标本行扫描电镜检查,都引起腹膜水肿。

Stephen等 [8] 观察到:腹腔内注入190mOsm/L的低渗溶液后,没有引起病人心血管方面的并发症。日本鸟取大学的研究人员 [9] ,以胃癌病人为研究对象,在手术关腹前将一定量的顺铂溶于蒸馏水后注入腹腔内,病人除有轻度的一过性的肾功改变外,无其它严重并发症。顺铂低渗腹腔内给药时与等渗给药相比,对全身重要脏器的影响,可以在相同剂量情况下,无重大差别。但其确切疗效,仍需临床上进行长期的随机对照研究来证实。

参考文献

1 Ogliogo GV,Lerza R,Bottino GB,et al. Regional pharmacokinetic selectivity of intraperitoneal cisplatin. Eur J Cancer,1991,27:839-842.

2 王舒宝,郑虹,梁洪伟,等.术中用TH胶封闭癌浆膜面的研究.中华肿瘤杂志,1994,16(3):166.

3 董怡民,陈峻青.表面活性剂加强双蒸水对体外培养胃癌细胞MGC-803杀伤效应的实验研究.中华肿瘤杂志,1994,16(1):14.

4 Los G,Mcvie JG.Experimental and clinical status of intraperitoeal chemtherapy. Eur J Cancer,1990,26:755-762.

5 Los G,Verdegaal EME,Mutsaers PHA,et al. Penetration of carboplation and cisplatin into rat peritoneal tumor nodules after intraperitoneal chemotherapy cancer. Chemother Pharmacol,1991,28:159-163.

6 Amdal S,Fodstod,Phha,et al. Reduced antineoplastic activity in mice of cisplatin administrated with salt concentrtion in the vehicle. J Natl Cancel Inst,1984,73:743-752.

7 A Kondo,Maeta M,Oka A,et al. Hypotonic intraperitoneal cisplation chemotherapy for peritoneal carciomatosis in mice. British Journal of Cancer,1996,73:1160-1170.

8 Robert L,Stephen,Jeanne M,Elizabeth M,et al. Effect of osmotic pressure on uptake of chemotherapeutic agent by carcinoma cell. Cancer Res,1990,50:4704-4708.

9 谷俊一,贝原信明.低渗透压シスブラチソ溶液腹腔内股与ぃよる胃癌の腹膜播治医学のぁゅみ,1998,184(5):357-361. 

作者单位: 1 300192 天津市第一中心医院移植外科

          2 中国医科大学附属一院肿瘤科

(收稿日期:2004-04-18) (编辑秋 实)


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