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青少年特发性脊柱侧弯发病机理的研究进展

来源:《中国学校卫生》 作者:崔泰铭陈胤王健 2008-5-29
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摘要: 【关键词】 脊柱弯曲病理学临床研究青少年 公元131-201年,古希腊医生Galen第一次提出脊柱侧弯(scoliosis)[1]。脊柱侧弯又称为脊柱侧凸,是指脊柱的一个或数个节段在冠状面上偏离身体中线向侧方弯曲,形成一个带有弧度的脊柱畸形,通常还伴有脊柱的旋转和矢状面上后突或前突的增加或减少,脊柱侧弯是脊柱最常见的......


【关键词】  脊柱弯曲 病理学 临床 研究 青少年

  公元131-201年,古希腊医生Galen第一次提出脊柱侧弯(scoliosis)[1]。脊柱侧弯又称为脊柱侧凸,是指脊柱的一个或数个节段在冠状面上偏离身体中线向侧方弯曲,形成一个带有弧度的脊柱畸形,通常还伴有脊柱的旋转和矢状面上后突或前突的增加或减少,脊柱侧弯是脊柱最常见的三维畸形[2]。国内外发病率为2%~4%,女性尤其多见,女∶男的比例大约为4∶1[3]。
   
  特发性脊柱侧弯(idiopathic scoliosis,IS)是指脊柱有侧弯及旋转畸形,而无任何先天性脊柱异常或合并有神经肌肉或骨骼疾病,是最常见的结构性脊柱侧弯,占脊柱侧弯总数的80%左右。尽管对于特发性脊柱侧弯的病因进行了大量的研究,但至今其病因尚不明确。青少年特发性脊柱侧弯(adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是脊柱侧弯中最为常见的一种类型,是根据初诊年龄划分的10~18岁未成年患者,占特发性脊柱侧弯的80%左右[4]。关于AIS的病因,已有的研究基本上分为基因遗传因素、神经系统功能异常、生物化学因素和生物力学因素。先后发现了褪黑素、钙调蛋白,以及雌激素受体基因多态性等同AIS发生发展之间的相关性。

  1  遗传基因
   
  特发性脊柱侧弯的基因因子是复杂的基因无序列状态,已被大家广泛接受。在对特发性脊柱侧弯的研究中发现,单卵双胞胎脊柱侧弯畸形发生率较二卵双胞胎高。Wynne-Davies[5]研究发现,单卵双胞胎患者性别、侧弯方向、顶椎水平及脊柱后凸角度与基因的关联性高于侧弯角度与基因的关联性。Inoue等[6]通过DNA指纹法,对10对单卵双胞胎脊柱侧弯畸形进行研究发现,有7对背部形态相似,提示特发性脊柱侧弯病因学中的基因因素,同时也提示基因与脊柱侧弯严重程度及背部形态具有相关性。2002年Salehi等[7]调查意大利一个3代17人家族,11个X片显示,脊柱侧弯最小11°,最大20°;通过参数和非参数分析表明,染色体17p11有潜在的意义。这是第一个关于脊柱侧弯基因部位的报道。2003年Justic等[8]研究家族中有特发性脊柱侧弯的202个家庭(1 198例),基因组筛查和统计学连锁分析发现,在常染色体上的GATA172D05区域与一部分家庭中脊柱侧弯的发生有相关性。这个研究的意义在于样本量大,并进行了基因扫描。虽然最初大样本量使有统计学意义的临床分析成为可能,并且减少了基因的异质性,但该研究的缺点在于虽然一致的阳性发现特殊位点在Xq21,但是区域仍较大,没有被定义于目前的基因库中,可能伴X遗传模式的其他家族的进一步研究有机会证明这一位点的重要性。

  2  神经系统功能
   
  临床研究发现,伴有神经系统异常的脊柱侧弯更容易进展,因此许多学者对AIS的发生发展是否与神经系统异常相关进行了研究。Yamada等[9]对150例IS患者检查发现,79%的患者至少有1项检查存在明显功能障碍,认为侧弯的发生是脑干功能性或器质性改变造成的。研究还发现,IS患者与正常人之间位置觉、震动觉和前庭功能有显著差异,而先天性脊柱侧弯患者未发现类似异常,提示IS患者本体感觉通道功能障碍可能为原发病变,且病人对振颤刺激的反应明显下降,侧弯左右两侧与对照组相比也不对称。这些结果都支持脊髓和脑干部位的异常导致姿势控制障碍以及本体感受异常,提示可能是脊柱侧弯的病因之一。Keessen等[10]研究畸形进展和不进展的AIS以及其他疾病和正常对照人群后发现,习惯用右手的AIS和有脊柱不平衡的患者均较正常对照有明显的本体感觉不准确。他们认为这是由于AIS患者本体感觉功能障碍或者是功能处于临界状态所致,本体感觉的异常导致姿势控制障碍。Barrios等[11]分别通过激光烧灼、立体定向破坏、纵向电凝等方法破坏兔单侧脊髓背侧柱和后角,32只手术兔中,17例出现侧弯。该研究对10例脊柱侧弯兔进行电生理研究,肌电图(EMG)、紧张-振动反射均表现异常,提示本体感觉缺失。Pincott等[11]针对椎管内注射减毒脊髓灰质炎病毒疫苗进行病毒活力测试的过程中出现脊柱侧弯的猴进行研究,发现髓内注射造成脊髓局部损害是导致侧弯的病因。研究资料显示,病损区域主要位于侧弯凸侧,特别是具有本体感觉功能的后角细胞区域和Clarke柱。兔和猴脊髓损伤侧弯模型的建立,说明在不同水平破坏脊髓或神经的本体感觉冲动传入系统,继而影响躯体肌肉平衡,可诱发脊柱侧弯,进一步说明中枢神经系统异常在这些病例中的作用。
   
  无论临床观察的结果,还是动物实验都表明,神经系统异常在IS病因中起重要作用。神经系统异常通过椎旁肌力量的不对称作用引起脊柱侧弯,神经系统特别是中枢神经系统在IS中的作用越来越受到重视。

  3  生物化学因素

  3.1  褪黑素(Melatonin)  通过切除小鸡松果体成功地在小鸡身上复制了脊柱侧弯模型,使得对松果体的内分泌研究成为一大热点[12]。松果体主要功能是分泌褪黑素,在切除小鸡松果体后,必然导致其血清中褪黑素水平下降,因而产生了一种假说,即血清褪黑素水平下降可能导致脊柱侧弯的发生。Thillard等首先报道了在切除松果体的鸡中可以产生脊柱侧凸。Machida等[13]在切除松果体的鸡中除成功地制造出脊柱侧弯的模型外,还发现此模型同人类的特发性脊柱侧弯极为相似。为验证血清素和褪黑素治疗IS的可行性, Machida等[14]又研究了5-羟色胺即血清素的前体,可以通过血脑屏障,治疗鸡侧弯的作用;在给予5-羟色胺注射的松果体切除的40只鸡中,只有28只鸡出现侧弯,因此认为血清素对特发性脊柱侧弯的病人具有潜在的治疗作用。将松果体切除后的脊柱侧弯鸡分为3组,一组应用5-羟色胺治疗,一组应用褪黑素,一组为对照组,结果显示,对照组侧弯加重,5-羟色胺治疗组比褪黑素治疗组侧弯加重。所以推测褪黑素的缺乏通过干扰本体感受系统(椎旁肌和脊柱)的正常对称生长,从而形成脊柱侧弯。
   
  Wang等[15]对松果体切除后鸡的脊柱侧弯同特发性脊柱侧凸的病人进行了比较,发现两者之间有许多相似之处,包括单弯和双弯的发生、弯曲的程度、弯曲的稳定性、弯曲累及的椎体、旋转的方向及弯曲进展加重的特点。除鸡和双足鼠以外,其他动物行松果体切除后观察脊柱侧弯发生的实验研究还很少,特别是在种系发生上与人类相近的灵长类动物。揭示褪黑素在IS中的作用,有助于将该激素用于侧弯进行加重病人的治疗成为可能,明确褪黑素在IS中的作用,对于确定褪黑素水平是否可以作为IS成因或进行性加重的预测因子有很大的帮助。
   
  而对AIS患者褪黑素水平研究存在不同的结果,Hilibrand[16]研究9名AIS和18名正常青少年的晨尿、夜晚尿,发现2组褪黑素水平差异无统计学意义,且AIS组褪黑素水平还略高于正常对照组。Fagan等[17]将24 h尿样分为白天与夜晚2个时间段,发现19名AIS患者的褪黑素水平与正常对照组差异无统计学意义。
   
  为明确松果体摘除和褪黑素对人IS的病因学意义,Cheung等[18]于近期构建了松果体摘除恒河猴动物模型。实验组18只猴,7只术后死亡,另外11只跟踪X线摄像观察28个月,虽然血清褪黑素水平降为0,但无一出现脊柱侧弯。恒河猴松果体摘除动物模型的成功构建,最终证实灵长类动物IS的形成机制与松果体和褪黑素可能无关。

  3.2  雌激素(Estrogen)  AIS患者中女性患者的侧弯进展概率明显高于男性患者。多项研究表明,女性侧弯进展的危险约为男性的10倍。Inoue等[19]对304名AIS女孩进行了跟踪研究,结果发现,X染色体位点多型性与侧弯进展相关。基因型为XX和Xx的患者需要手术治疗的风险显著高于基因型为xx的患者,而且基因型为XX和Xx的患者骨骼成熟概率显著高于基因型为xx的患者(骨骼成熟度亦为AIS侧弯进展的危险因素之一)。同时研究表明,AIS女孩月经初潮时间较相应年龄的正常女孩提前[19]。雌激素需要与雌激素受体结合才能发挥生物效应。有研究称,雌激素受体基因多态性与AIS的发生和发展有关,AIS患者雌激素受体基因多态性不同,其侧弯的进展和预后有较大的差异,雌激素受体基因XbaI位点可能和AIS的发生有关,能较好地预测其未来的进展情况。

  3.3  钙调蛋白  钙调蛋白是钙结合蛋白受体蛋白,是真核细胞钙功能核多种酶系统的调节因子。钙调蛋白通过调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用,以及调节肌质网钙流动,从而调节骨骼肌核血小板收缩特性。
   
  钙调蛋白在AIS中研究的开始源于对参与细胞骨架构成的关注,由于肌肉和血小板的收缩蛋白系统在形态和功能上都很相似,研究者最初试图通过血小板的研究来揭示AIS的发病机理。Cohen等[20]最早发现脊柱侧弯患者的钙调蛋白是正常人群的25~30倍,并且钙调蛋白与脊柱侧弯的严重性呈正相关。 Kindsfater等[21]和Lowe等[1]研究发现,进展性脊柱侧弯患者与稳定性脊柱侧弯患者相比,血小板中钙调蛋白含量明显增高,而稳定性脊柱侧弯患者与正常对照组之间差异无统计学意义。因此认为血小板钙调蛋白可以作为预测脊柱侧弯进展的一个独立的指标。对特发性脊柱侧弯患者椎旁肌的研究发现,凸侧椎旁肌内钙调蛋白的含量明显低于凹侧。Kindsfater等[21]应用放射免疫法分析血小板钙调蛋白水平,对比17名IS和10名同龄、同性别发现,每年侧弯进展超过10°患者的钙调蛋白水平明显高于稳定性侧弯患者,稳定性水平与对照组差异无统计学意义。所以提出钙调蛋白与Risser征相比,能够更好地预测IS发展。
   
  但是钙调蛋白的功能并不仅仅是细胞骨架的组成部分那样简单,最近的研究表明,它同褪黑素、雌激素受体、生长激素之间都有相互作用,有可能直接影响骨细胞代谢甚至生长发育。钙调蛋白对于雌激素受体具有高度的亲和性,与雌激素受体结合以后可以使雌激素与其受体的结合能力大大降低,拮抗雌激素作用,雌激素可以升高成骨细胞内钙调蛋白的水平。Inoue等[19]发现,雌激素受体的基因型与脊柱侧弯的严重程度和进展呈正相关,预测钙调蛋白在脊柱侧弯进展过程中的作用机理可能与此有关。Chang等[22]发现,钙调蛋白通过介导信号传递可以调节多巴胺促进的生长激素释放,而生长激素是儿童生长发育的主要调节激素。

  4  生物力学因素
   
  生物力学因素在脊柱侧弯中起着重要作用,任何造成脊柱生物力学改变的因素均可能导致侧弯,如骨盆倾斜影响脊柱稳定及腹肌系统较弱不能支撑脊柱所造成的侧弯。但这方面的生物力学问题对特发性脊柱侧弯的影响还缺乏研究。根据骨密度测量资料,有学者认为,较差的骨性质可能是造成侧弯的原因,但还需进一步研究。脊柱不对称负荷、过度负荷也可能是特发性脊柱侧弯产生的原因之一。有学者认为,胸椎弯曲是由于胸椎易于向右扭曲,再加上左肋生长过度所致。人们发现胸椎右侧弯曲者左肋较长,而左侧血管较右侧丰富,所以左侧肋骨可能较右侧长得更长[23]。这些仅是脊柱生物力学异常的静态机制,而人体在活动中整个脊柱即使处于正常静态生物力学情况下,动态过程也可能导致侧弯发展。
   
  许多研究表明,能够导致躯干生长不平衡的因素包括骨骼、椎间盘和终板等结构的异常。以往的研究结果认为,这是由于脊柱后柱膜内成骨延迟,致使前柱软骨内成骨和后柱膜内成骨失衡,从而使脊柱前柱生长过快而后柱生长缓慢,导致脊柱生长过快与脊髓生长比例失衡,而这种比例失衡可导致脊柱侧弯。朱峰等[24]研究AIS患者顶椎区椎间盘凹、凸侧的纤维环胶原后发现,AIS组患者纤维环中Ⅰ型、Ⅱ型胶原的含量在凹侧明显低于凸侧,凹、凸侧胶原含量的差异与侧弯Cobb角有明显的相关,而且AIS组Ⅰ型、Ⅱ型胶原的含量比先天性脊柱侧弯组也有下降。其他学者研究认为,由于AIS的椎间盘存在着基质合成代谢的异常,不能产生足够量的正常Ⅰ、Ⅱ型胶原来维持椎间盘的生物力学功能,使脊柱在正常的应力或轻微的非正常负荷下出现脊柱的畸形。Heidari等[25]利用模型对AIS的纤维环进行研究分析后发现,纤维环内顺时针和逆时针方向纤维数量的比例与纤维环的旋转移位存在线性关系,比例越低,旋转移位越明显。

  5  肌肉—骨骼系统
   
  AIS患者在肌肉骨骼系统中主要的改变表现在肌肉纤维形态、组织化学、肌电图、肌肉离子浓度的改变上。有研究发现,椎旁肌肌力的不平衡与特发性脊柱侧弯有密切的关系[26]。特发性脊柱侧弯椎旁肌肌纤维类型与正常人之间有较大差别。在病理学上,椎旁肌肌纤维的类型变化所带来的功能改变及其与椎旁肌肌力不平衡之间的因果关系,对揭示特发性脊柱侧弯病因也有重要意义。
   
  正常人椎旁肌两侧肌型的构成大致相等,Ⅰ型肌纤维占54%~58%,两侧肌力均衡对维持脊柱的正常发育十分重要。在IS患者中常发现,肌纤维类型构成改变,凸侧Ⅰ型纤维明显多于凹侧,且伴有Ⅰ型肌纤维的群聚、肌萎缩等变化。Mannion等[27]报道凹侧Ⅱ型纤维ⅡB:ⅡC大于Ⅰ型纤维,ⅡC型纤维的比例增高,表明凹侧肌纤维类型处于改变之中,方向为Ⅰ型向Ⅱ型转变,并随病程变长与Cobb角增大而加重。IS患者中,肌肉病变更集中于凹侧。因凹侧肌纤维过度负重致肌肉病变加重,并随疾病的发展而加重。国外学者发现,未采用支具治疗的患者其肌纤维类型的变化主要在顶椎部位,而采用支具治疗后在各个节段均可引起相同的变化,提示脊柱侧弯并非是顶椎部肌肉病变造成的,肌纤维类型的转变是脊柱侧弯的继发改变。Bylund[28]研究发现,IS组病人Ⅰ型肌纤维比例一般在75%左右,而先天性脊柱侧弯患者凸侧Ⅰ型肌纤维比例明显增高,部分病例凹侧Ⅰ型肌纤维占100%,表明肌纤维类型的改变与疾病的病程长短密切相关。
   
  肌梭是横纹肌中调节肌肉收缩、调节其长度以及张力变化的本体感受器。出生后肌梭的数目是不会改变的。IS患者椎旁肌中肌梭密度明显降低,多数肌梭结构正常,部分肌梭有不同程度的病理改变,如囊壁增厚、直径扩大、梭内肌纤维数增多且Cobb角越大,上述改变越明显。Ford等[29]报道,IS患者椎旁肌中肌梭密度明显降低。王洋等[30]在IS患者中亦发现,多数肌梭结构正常,部分肌梭有包囊增厚、肉芽组织浸润,且肌梭数、肌梭密度明显降低。上述两者都认为,肌梭结构的改变是侧弯的继发改变,而肌梭的病理改变进一步使侧弯的进展加快。
   
  近年来,骨量异常也是AIS研究领域中的一大热点。郑振耀等[31]通过双能X线吸收计量仪对AIS患者腰椎和股骨颈的骨密度进行研究,发现部分患者骨量降低,并通过对髂嵴及棘突的骨组织形态学分析加以证实。他们的最新研究表明,AIS患者的骨量降低与脊柱侧凸的严重程度相关,侧凸越严重,腰椎、股骨颈、大转子和胫骨远端的骨矿物质密度和骨矿物质含量越低,Cobb角≥40°患者的骨量降低程度明显较Cobb角<40°者严重 。他们还发现,AIS患者的骨量降低与钙质摄入不足有关,故对早期发现的AIS患者应增加钙质的摄入、增加活动量,从而有助于减轻骨质疏松,阻止脊柱侧凸的进展 。但是腰椎旋转会导致骨密度测量误差较大,椎体旋转60°者骨密度可较未旋转时降低20%,腰椎的骨量降低对脊柱侧凸是否有预测作用尚需研究。
   
  目前研究表明,微量元素Zn,Cu,Fe与许多生物酶有关,参与人体多种代谢[32]。椎旁肌在脊柱侧弯后于结构和功能上发生许多变化,特别是肌型分布的变化,使凹凸侧微量元素含量产生差异。研究发现,在IS病人中,随着侧弯角度的增大,椎旁两侧肌中Ca,Mg,Fe含量增多,而凸侧肌中上述3种元素含量增多更加明显,且与Cobb角呈正相关性。

  6  展望
   
  AIS是脊柱侧弯中最为常见的一种类型,发病机制的研究对于治疗和预防有非常重要的意义。综上所述,特发性脊柱侧弯的病因学研究已发展到多个方面,其病理生理学特点十分复杂。虽然研究者已获得许多有益资料,但仍缺乏确切的病因学资料, 未知的病因可能不止一个。因此,AIS的病因只能考虑是多因素的复合作用。只有找到了病因,针对其进行治疗及预防,才是有效的方法。即使不能找到病因,若能找到引起侧弯加重的原因,针对其进行预防和治疗,也不失为一种理想的突破点。

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【基金项目】 浙江省自然科学基金项目(编号:M603235);浙江省教育厅资助项目(编号:G20060329)


作者单位:浙江大学体育科学与技术研究所,杭州 310028;浙江大学继续教育学院


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