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肿瘤的个体化靶向治疗

来源:中华医学研究杂志 作者:王忠华,徐 斌,刘鲁闽作者单位:316000 浙江舟山,舟 2013-2-26
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摘要: 【关键词】 肿瘤 个体化 靶向治疗 几千年来,传统医学下的治病模式主要依赖医生的个人经验行事,这种行医方式往往因为医生主观个人的因素多,在进行诊断和治疗疾病时,容易造成误诊和漏诊,有时很难对病情做出合理的判断与选择,以至于在医疗实践中作出对患者无用甚至是有害的决策。但随着现代医学的发展,尤其是......


【关键词】  肿瘤 个体化 靶向治疗

  几千年来,传统医学下的治病模式主要依赖医生的个人经验行事,这种行医方式往往因为医生主观个人的因素多,在进行诊断和治疗疾病时,容易造成误诊和漏诊,有时很难对病情做出合理的判断与选择,以至于在医疗实践中作出对患者无用甚至是有害的决策。

  但随着现代医学的发展,尤其是最近几十年来生命科学的长足发展,现在这种以经验医学为依赖的疾病诊治模式已经发生了转变,转变为以证据为基础的循证医学模式。

  循证医学指的是以“谨慎、准确和合理地应用当前所能获得的最好临床试验依据来确定患者的治疗措施”。其核心思想是“任何医疗决策都应基于临床科研所取得的最佳科学证据”。这一指导临床医学实践的新模式,在肿瘤的综合治疗中已经开始崭露头角[1]。

  我们知道,肿瘤是一种细胞增殖完全失控的疾病,其中的主角--瘤细胞表现为遗传性(包括表观遗传性)高度不稳定,而瘤组织又表现为高度异质性及其对环境彪悍的适应性,因此一直以来,赋予肿瘤为诊治乏术的疑难重症,现在更是超过心血管疾病,成为疾病性死亡的首要原因。

  正是因为肿瘤的高致死性及其肿瘤本身机制的复杂性,人类虽然发明了多种多样的方法来对付它,如手术、放疗、化疗、生物治疗、基因治疗以及各种内科治疗手段,像十八般武艺,绞“敌”的手段各有千秋,但治疗的效果却是不尽如人意,有很多的患者虽然治疗肿瘤的方法用尽,但最终的结局却还是落得人财两空。

  在过去很长的一段时间内,对于某种疗法在肿瘤治疗中的评价,往往是根据实验室或医疗仪器检查结果来评价,而忽略了临床的最终结局,在治疗方案的选择上也多以临床医师的个人经验为依据。但近年来的研究表明,许多大样本随机对照研究(Randomized Control Trial,RCT)的结果却显示了相反的结论,一些原来认为理论上或经验上有效的治疗方法,实际上是无效或弊大于利的;而一些看似无效的治疗手段却被证实是利大于弊并值得推广的,如p53基因的突变被认为与许多肿瘤的发生、发展关系紧密,在以非小细胞肺癌的p53基因治疗疗效评价为例,虽然大量体内、体外实验显示p53基因用于非小细胞肺癌的治疗非常有效,但是根据2个多中心大样本RCT的研究结构显示,均不足以证实p53基因治疗非小细胞肺癌的有效性,因此目前仍不推荐p53基因治疗的临床应用。其实许多动物实验与在人体上进行的临床试验得出完全相反结论的例子并不少见。

  大量RCT研究的惊人结论使得临床医师不得不接受循证医学,并用循证医学的方法去制订临床决策。同时临床上对药物疗效的评价也开始引进了循证医学评价系统,不再单纯以实验室检查结果作为评价疗效的唯一标准,而是引入了生活质量、生存期等新的概念;在治疗上不再单纯以肿瘤缩小或消失为唯一目标,也兼顾到了症状的减轻、治疗的不良反应等。目前已经出现了许多以循证医学为基础的肿瘤临床治疗指南,此为肿瘤的综合治疗提供了指导和依据。

  虽然循证医学要求临床工作中制订任何医疗决策都应基于客观的临床科学研究证据,但循证医学也并不是万能的,在临床实践中,机械地照搬循证医学所提供的结论许多时候并不能获得好的治疗效果。比如肿瘤的化疗,目前临床上通常的做法是:根据国际肿瘤临床试验的循证研究结果,得知不同的化疗药物对不同肿瘤的治疗敏感性不同,即每一种肿瘤有相应有效的化疗药物敏感谱,从而选择疗效最高的化疗单药或多种药物组成的联合方案进行治疗。但在临床上经常碰到这样的情况,经循证研究公认为对某种肿瘤有效的治疗方案,而对有的患者却毫无效果。如阿霉素对浸润性乳腺癌是一种具有里程碑意义的治疗药物,但仍有50%的浸润性乳腺癌病人对这种药不敏感。

  这是循证医学的一个缺陷,它有时往往会造成过于教条,在治疗手段上表现为千篇一律的固定治疗模式。而我们知道,肿瘤是一个异质性、多形态、分化程度不等的细胞群体。肿瘤对各种化疗药物的敏感性存在着明显的个体差异,治疗效果差别也很大。因此,对每一例肿瘤患者,都必须根据具体情况,包括临床因素、肿瘤的分子病理学特点,甚至基因特征等,制定出科学、合理的个体化治疗方案,以期获得最佳的治疗效果。

  另外在实际临床工作中,病人的情况往往也是千变万化的,不可能全部都有明确的科学的循证医学依据,比如对某些少见病、疑难病,因病例过少,往往无法形成大样本RCT,因而不能纳入循证医学领域进行研究,因此循证医学也并不是时时管用、处处可以拿来指导应用的。

  循证医学的局限性,这一点可能在肿瘤治疗中表现的尤其明确并令人担忧。大量的临床研究和医疗实践证明,肿瘤不但成分复杂(高度异质性),而且瘤细胞非常善变,在治疗的压力下瘤细胞可以发生克隆进化(clone eVolution),产生出针对某些或某类化疗药的耐药性来,肿瘤复发是导致癌症患者死亡的主要原因。

  Garrod,A.在1902年就写到:“…没有两个个体在化学组成上会是完全相似的…”(“…no two individuals are exactly alike chemically…”)。因此针对肿瘤的治疗,“千篇一律”或“试了再看”(“One for all”or“Try and See”)的治疗策略是行不通的,它们往往会造成过度治疗或不当治疗,从而导致患者的加速死亡。

  肿瘤实际上是具有非常个体化特性的疾病,生物研究和临床实践证明:不仅发生在不同个体、不同部位、不同病理类型和不同病期的恶性肿瘤的生物学行为表现可以大相径庭,即使是同一部位、同一病理类型和病期的肿瘤,其生物学行为也可以存在很大的差异。因此对于每一例肿瘤患者,都必须根据具体情况,包括临床因素、肿瘤的分子病理学特点、甚至基因特征等,制定出科学、合理的治疗方案,进行针对性的治疗。对此有人提出肿瘤的个体化治疗这么一个新的医学治疗模式。

  当然针对其他的疾病,也存在个体化治疗的性质,如同样是发热感冒,有人口服几天药就好了、有人需挂三天盐水、还有人可能住院一周也好不了;另外针对某种病,使用同一种药,有人有效、有人没效、还有人可能会有副作用或发生过敏,这些都是因为个体化差异存在的缘故。其实中医看病一直都在强调“个体化治疗”的模式,如他们提倡“辨证论治”和“同病异治或异病同治”的理念,这其实给肿瘤治疗也提供了借鉴作用。

  那么个体化治疗的概念从大了说,就是医生在诊治疾病的过程中,选择合适的药物及合适的剂量,在合适的时间治疗合适的患者;从细了说,则就是综合疾病的基因标志、分子生物学标记、大体影像学和分子影像学、药物基因组学等因素,制订出针对某个个人、某种疾病的科学合理的个性化治疗方案[2]。

  世界著名科学家曾说过:“个体化治疗,是人类最科学的治疗方法,是临床医生治疗疾病所追求的最高境界”。

  或许是因为人类对肿瘤的研究倾注了太多的精力和心血,因而对各种类型的肿瘤细胞的生物学行为也有了很深的了解,所以当前对肿瘤的个体化治疗无疑是走在了其他所有疾病的前面。目前在临床上应用最具代表性的是肿瘤的分子靶向治疗,通过高选择性地打击肿瘤细胞,以减少治疗中的副作用,减轻患者痛苦,有效延长患者的寿命最大限度地提高患者生活质量。而传统的化疗方法主要是针对快速生长的肿瘤细胞,这种方法药物在杀死肿瘤细胞的同时也会造成体内很多正常细胞的“陪葬”死亡,因此化疗的结果往往是“两败俱伤”。

  其实肿瘤的个体化治疗,说白了就是“一人一方案”,目前已被公认为是提高癌症患者生存期和生活质量的最佳途径。那么在临床实践中,医生怎样来很好的操作和落实肿瘤的个体化治疗呢?对此首先需承认的一点是,由于目前人类离破译基因组奥秘还有很长的路要走,基因测序绝大多数单位做不到,事实上此举也并不一定有多管用、测出来的结果很难进行综合分析,所以目前参考作用不大,因而个体化治疗的依据恐怕还是主要来自病人的临床和病理信息为主。通过各种检测,尤其是大体病理学和免疫组化及分子生物学等手段,目前基本上可以提供肿瘤的性质、肿瘤的组织起源、肿瘤的类型、分期和分级等相关信息,而这些信息可以为外科手术的制订和病人预后的预测提供许多有价值的参考依据[3]。

  事实上,目前的病理诊断报告过于简单,针对一个切下来的肿瘤标本,一份有价值的病理报告应该为病人和临床医生尽可能多的提供以下信息:(1)病人所患疾病是惰性疾病还是能够威胁其生命的疾病?(2)如果所患疾病是恶性,其侵袭性如何?在缺乏治疗的情况下病人的预期生存率是多少?(3)是否有特殊的基因失调而导致恶性肿瘤发生?涉及多少信号通路,这些信号通路的改变与疾病的发生是直接机制还是可代偿机制或者是平行机制?根据这些综合信息,哪些靶向治疗对病人有效?(4)如果病人对初始治疗有耐药性,是否需要对治疗方案进行调整[4]?

  个体化治疗另一值得关注的概念是“伴随诊断”,是指将分子诊断和靶向治疗药物进行联合开发,为病人提供药物反应和治疗效果的预测信息。但要注意的一点是,虽然一些分子生物学技术可以提供这些预测信息,但他们往往太微观和太局限,往往脱离肿瘤的大体形态学基础,此为患者提供的最终信息从根本上而言缺少价值,而病理学医师是医学领域中唯一能够以肿瘤形态学为基础将基因组学、基因表达和蛋白质组学资料进行全面合理解释的专家;只有病理医师在面对“肿瘤细胞和正常细胞、原位癌与浸润癌、同一肿瘤表现不同级别和生长方式时”,能够对肿瘤标记物“表达、缺失、差异性表达”进行评估;只有病理能够对“伴随诊断”和相关的生物学标记物提出综合判断。所以个体化治疗的基础是病理能够提供有价值并针对性强的各种信息[5]。

  但也毋庸置疑,个体化治疗需要新的诊断工具来帮助。十年前,免疫组化(IHC)成为新的诊断工具,根据所测结果,医生可以在蛋白表达与组织学形态之间找到相关性,并据此判断肿瘤的类型和肿瘤细胞的组织来源,有时则是起到关键性作用的肿瘤良恶性判断。而最近,FISH(fluorescence in situ hybridization,荧光原位杂交)成为新的诊断工具,此方法使得医生能够在形态学背景上清晰地观察到基因扩增。在肿瘤的个体化治疗背景中,FISH是一项重要的技术进展,它是目前针对某种肿瘤,是否要采取靶向治疗的重要参考依据,因为它使医生能够获得与组织学形态相融合的基因表达谱。例如,在既有浸润性导管癌又有浸润性小叶癌的乳腺癌病例中,可以使用FISH技术分别观察到两种肿瘤成分中Her2基因的扩增状况,从而决定是否要采取靶向药物赫赛汀的治疗。

  大量研究表明,IHC检测表皮生长因子受体(EGFR)突变、扩增、蛋白质表达在一定程度上可预测EGFR特异性治疗反应,如吉非替尼(gefitinib)对非小细胞肺癌病人的治疗。一些小细胞肺癌病人产生原发耐药,其原因在于K-ras基因突变,抑制了EGFR基因表达;而另一些病人在用药2~3年后对此药产生耐药性,其原因在于T7900M点突变、MET基因扩增或IGFR信号通路的激活。以上表明,个体化治疗需要新的诊断工具,这些新的诊断工具可以帮助医生直观地观察到点突变、基因插入、染色体缺失、染色体异位、mRNA表达和甲基化等等。

  目前肿瘤的个体化治疗主要体现在分子靶向治疗,相对研究和应用领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂,针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体,抗肿瘤血管生成的药物等等。它们的共同特点是:具有非细胞毒性和靶向性,具调节作用和细胞稳定(cytostatic)性作用,毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类(cytotoxic)药物有很大区别,而与常规的治疗(化疗、放疗)合用可以体现更好的效果[6]。

  目前在临床上疗效比较明确、应用比较成熟的肿瘤靶向治疗药物有:(1)美罗华(MabThera, rituximab),主要治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤,属于高纯度的单克隆抗体,它在进入人体后,可以和CD20阳性的B细胞特异性结合,从而抑制B细胞的增殖、诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性;(2)赫赛汀(Herceptin),主要用来治疗HER-2基因阳性的乳腺癌,目前是信号转导抑制剂(Signal Transduction Inhibitor)的代表性药物。其实HER-2不只是一个生长因子受体,而是一个网络性受体(networkingrecel~tor)。大量临床资料证实,Herceptin单用在乳腺癌的有效率为21%,但最精彩的是它与其他化疗药物的联合应用上,可以明显提高AC(环磷酰胺+阿霉素)或紫杉醇的有效性,另外本药也可以提高肿瘤对化疗的敏感性,使部分原来应用化疗无效的病人,再次获得缓解;(3)依莱沙(Iressa),主要用于非小细胞肺癌的治疗,为一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用,经研究发现它可以增加顺铂、卡铂、紫杉醇、泰索帝和阿霉素等药物的抑瘤效果,但不增加健择的抑瘤作用;(4)格列卫.(Glivec,STI 571),一种酪氨酸激酶的抑制剂,格列卫单药能使90%以上的慢性粒细胞性白血病病人获临床血液学的完全缓解(CR),一般在给药后3周内出现。另外令人十分意外的是格列卫对晚期、转移性胃肠道间质肿瘤(Gastrointestinal Stromal TLlmors,GIST)的治疗,疗效颇佳,目前在GIST的治疗中使用广泛,疗效明确。

  相信在不久的将来,针对各种性质的肿瘤靶向药物会越来越多,因此也完全有可能会有更多的肿瘤被制服,但要说明的是这种制服并不是完全把体内的肿瘤细胞杀尽,而是通过抑制瘤细胞的增值,使之处于不活跃状态,而与机体“和平共处”。

  但靶向治疗也并不是一劳永逸的,事实上有很多的肿瘤,在靶向药物的治疗压力下,一些瘤细胞会发生进化,而产生出抗药性的瘤细胞克隆来,这也是为什么肿瘤难以征服和容易复发的重要缘由之一。在临床上,有很多的个例情况是,其实肿瘤细胞的性质已经完全发生了改变,而临床医生还在一味地用原来的药物在治疗,而此导致的结果是,患者被过度及不适当地治疗。

  所以,针对肿瘤的高度异质性及瘤细胞的善变性,非常有必要根据各时间点实时监测肿瘤细胞及肿瘤患者的指标来进行药物选择。此将使肿瘤治疗向“实时”个体化治疗推进。但困难的是医生怎样来获得这些“实时”信息,另外实际情况是,肿瘤晚期病人,一些瘤组织是很难取得的,而且如果已是多发转移病灶,医生又如何选择哪个瘤体来做活检,因为不同的病灶可能含有不同性质的瘤细胞。对此困境,近来有人通过检测血液或胸腹水中的瘤细胞DNA信息来判断肿瘤病情进展不失为一个可行的方法,此为“实时”个体化治疗带来一线光明。

  肿瘤就像一个变化多端的恶魔,在不同的时间、不同的地点,可以进化出不同生物学行为的瘤细胞。所以人类想要彻底征服它,光靠“one for all”或者“Try and See”这些传统或循证医学指导下的治疗方法显然是行不通的。这一点就像打拳击一样,想要完全击倒肿瘤这个恶魔,必须用“组合拳”连续打击才行,使每次靶向药物精确到位、各种治疗手段恰到好处,从而使每一次用药及治疗都成为打向肿瘤的重拳,一次击不倒、再来一次……这样才能最终完全击垮它,使肿瘤细胞彻底被打趴下、失去战斗力。而即使有些瘤细胞仍然在体内存在,但已不会产生有威胁的生物学行为,这可能是目前肿瘤个体化治疗的合理模式和未来发展的方向。

  以循证医学为基础的大规模随机对照临床试验结果只能反映特定人群的一个平均效应和概率;而临床上所见病人是具有各种特征、千差万别的个体,他们也许并不属于临床试验所指的特定人群或属于有效“概率”之外的人;因此,在循证医学基础之上的肿瘤个体化治疗才能使病人最大获益。另外,肿瘤的治疗是一个有计划、有步骤、循序渐进的过程,要根据肿瘤的不同时期,明确主攻方向,采用不同的措施,真正做到每一项措施都有目标、有根据,同时也要考虑到病人在生理、心理、经济等各方面的承受能力,并保证病人受益最大化,这就是肿瘤个体化综合治疗的基本原则。

【参考文献】
   1 罗荣城.肿瘤综合治疗中的循证医学和个体化治疗.肿瘤研究与临床,2008,20(3):53-56.

  2 官兵,周晓军.个体化医疗时代诊断病理学面临的机遇和挑战.临床与实验病理学,2010,26(3):255-257.

  3 Dietel M,Sers C.Persorlalized medicine and development of targeted therapies:The upcoming challenge for diagnostic molecular pathology.A Review.Virchows Arch,2006,448:744-755.

  4 Walk EE. The role of pathologi sts in the era of persorlal ized medicine.Arc Pathol Lab Med,2009,133:605-610.

  5 Giordarlo TJ. Moleelllar profiling and perso alized predictive pathology:challerlge to the academic surgical pathology community.Am J Surg Patho1,2006,30:402-404.

  6 Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B. The role of compalnion diagrnostics in the development and use of mutation-targeted cancer therapies.Nat Biotecmol,2006,24:985-995.

  


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