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妊娠期糖尿病筛查指标和筛查时机的研究进展

来源:中华医学研究杂志 作者:黄雅,冯玉昆 2006-8-19
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摘要: 【摘要】妊娠期糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,越来越受到产科界的关注。妊娠期糖尿病的筛查是一个争论的热点,大量学者都在开展早期筛查指标的相关研究,取得了一些共识,但仍未达成统一。 【关键词】妊娠期糖尿病。血糖。...


  【摘要】妊娠期糖尿病的发病率呈逐年上升趋势,越来越受到产科界的关注。妊娠期糖尿病的筛查是一个争论的热点,大量学者都在开展早期筛查指标的相关研究,取得了一些共识,但仍未达成统一。
     
  【关键词】妊娠期糖尿病;血糖;筛查

  妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指在妊娠期间首次发现或发生的糖代谢异常[1],是妊娠期常见的并发症之一,发生率逐年升高, 在国内外产科界正受到越来越多的关注。GDM可使围产期及新生儿并发症发生率和死亡率增高,同时GDM孕妇以后患糖尿病的机会明显增加,因此,GDM的早期筛查十分重要。

  目前多数学者建议在妊娠24~28周行GCT (50g葡萄糖激发试验)进行GDM筛查,50g葡萄糖筛查≥7.8mmol/L为糖筛查异常,50g葡萄糖筛查≥11.2mmol/L的孕妇,为GDM的可能性极大。对糖筛查异常的孕妇检查空腹血糖,空腹血糖异常可诊断为糖尿病;空腹血糖正常者进一步行OGTT(75g葡萄糖耐量试验),OGTT其中有1项高于正常值,诊断为糖耐量异常;有2项或2项以上达到或超过正常值,可诊断为妊娠期糖尿病[2]。但是由于GCT切点取值仍未统一,漏诊率高,需口服糖水后1h抽血查血糖值,操作不便而测定值受影响因素干扰大;并且应用GCT做GDM筛查时机多在妊娠24周以后,筛查阳性后需再经过OGTT试验确诊之后,才能根据血糖监测的结果实施饮食控制或胰岛素治疗,这样一来分娩之前对GDM实施干预的时间窗太小,以致于虽然可以控制血糖,但要通过这样短暂的干预真正改善临床结局委实困难。所以学者们试图开发新的指标来筛查GDM。现将近年来提出的妊娠期糖尿病筛查指标和筛查时机综述如下。

  1 空腹血糖

  有文献报道[3]GCT与OGTT结果不甚一致,而空腹血糖(FBG)与OGTT相关性更好,FBG≥5.6mmol/L,96%的孕妇经OGTT可诊断为GDM。de Aguiar等[4]研究显示:以FBG代替GCT,以FBG≥5.2mmol/L为阳性,能够取得理想的敏感度和特异度,分别为81.3%和74.4%,此法虽有一定漏诊率,但可节约费用,提高患者依从性,大大缩短检查时间。但Sacks等[5]对5557例孕妇首次产前检查即行空腹血糖检查,FBG在5.6~6.9mmol/L之间即行OGTT,结果发现其特异性不高,仅为43%,不适合用做GDM筛查。这可能与妊娠期间激素水平变化使得妊娠成为生理性的胰岛素抵抗状态有关,妊娠期糖代谢与非妊娠期不同, 正常孕妇整个孕期空腹血糖随孕周增加而降低,故通过FBG筛查GDM敏感性和特异性不高。

  2 随机血糖

  随机血糖测定方便、快捷,患者依从性好。随机血糖与空腹血糖相比,不受孕周的影响。Campbell等[6]对45例健康单胎初产妇,分别于孕16周、26周、36周和产后6周给予标准餐,测定其餐前和餐后30min、60min、90min和120min的微量血糖,27周左右时行100gOGTT,结果显示:正常孕妇整个孕期除空腹血糖随孕周增加有所下降,餐后不同时间的血糖在整个孕期无明显差异。

  Stangenberg等[7]对1500例正常孕妇,分别于孕早、中、晚期从8:00~17:00间共测定随机血糖6969例次,结果同样显示餐后血糖水平不受孕周的影响,也不受1天内时间差异的影响,因此认为,除了传统的筛查方法外,随机血糖检测可作GDM的补充筛查试验,在任何孕周均有参考意义。而且Ostlund等[8]对4918例孕妇间隔4~6周测1次随机血糖并做好记录,所有孕妇于孕28~32周行OGTT,结果发现取随机血糖值8.0mmol/L为界点时,对≥8.0mmol/L者行OGTT,发现GDM的敏感性为47.5%,特异度97%;若对随机血糖值≥8.0mmol/L和有大于胎龄儿(LGA)分娩史、糖尿病家族史者行OGTT,则能发现所有的GDM和44.7%的妊娠期糖耐量降低(GIGT)。认为对随机血糖值≥8.0mmol/L和有LGA分娩史、糖尿病家族史者行OGTT,是GDM筛查的简单有效的措施。但是,其取值在哪一点有更高的敏感性和特异性可能还难以统一。

  3 50g葡萄糖激发试验(GCT)

  目前国内外临床最广泛应用的GDM筛查方法是GCT,即随机口服50g葡萄糖,测1h静脉血糖。ADA推荐以血糖值7.8mmol/L为界值,达到该值者需行OGTT试验进一步确诊。孕妇的糖代谢有特殊的变化,到妊娠中晚期孕妇体内抗胰岛素样物质增加,使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而降低,为了维持正常糖代谢水平,胰岛素需求量就必须相应增加,机体若不能代偿性增加胰岛素分泌,克服胰岛素的相对不足,即可发生GDM[2]。通常,多数学者建议GDM筛查时机在24~28周。但是,并没有依据说明在24~28周筛查是最理想的时机,既能识别出GDM并能得益于相应的治疗。而且有学者置疑,GCT做GDM筛查时机多在妊娠24周以后,筛查阳性后需再经过OGTT试验确诊,之后才能根据血糖监测的结果实施饮食控制或胰岛素治疗,这样短暂的干预能否真正改善临床结局。因此有人认为在孕早期进行糖尿病筛查更适宜。Nahum等[9]对255例妊娠妇女,妊娠14~18周行GCT,如服糖后1h血糖≥7.5mmol/L视为GCT阳性,随后行OGTT诊断GDM,GCT阴性者于妊娠24~28周重复上述步骤,此法56%GDM患者于妊娠16周左右,得到诊断并进行必要治疗。Bartha等[10]对3986例妊娠妇女于第一次产前检查即行GCT,以服糖后1h血糖≥7.8mmol/L视为GCT阳性,随后行OGTT,统计有27.7%GDM较早得到诊断,改善其妊娠结局。从而建议将GCT做GDM筛查时机提前到妊娠18周前。

  4 糖化血红蛋白(GHb)

  糖化血红蛋白是正常血红蛋白糖化后生成的产 物,包括HbAIa、HbAIb、HbAIc,其中HbAIc 是主要成分。HbAIc在体内缓慢连续生成而且不需要酶的作用,其值反应患者体内取血前1、2月平均血糖水平, 通常血HbAIc>6%为异常[11]。 HbAIc的测定是评价人体内长期糖代谢情况的方法。自20世纪70年代成功用于内科糖尿病患者的监测,HbAIc作为糖尿病筛选、诊断、血糖控制、疗效考核的有效检测指标,在临床得到广泛应用,随后用于妊娠期糖尿病(GDM)。Agarwal等[12]对430例妊娠妇女作一个潜在的筛查试验发现,HbAIc为5%时的敏感度达到92.1%,阴性预测值为86.9%。目前HbAIc测定已在一些发达国家推广应用,中国部分医院也列为糖尿病患者监测的常规项目,因为每1%的HbAIc 代表了2mmol/L的血糖变化,故在用HbAIc估计血糖水平时,微小的偏差即有一个放大效应,HbAIc测量方法准确度高。但是HbAIc除糖尿病外,其他如:尿毒症、甲亢、肾衰等疾病中也可增高,另外妊娠、溶血性疾病或HbF血症时,HbAIc 变化较大。因此一些问题如:巨大儿的预测,糖尿病的筛查及诊断上还存在争议。主要原因是:实验方法的精确度与准确度未达到理想标准;对不同种族HbAIc存在的差异国际无统一标准;试剂盒标准不一,参考范围不一,参考值范围不一,不适宜各研究结果间进行比较。

  5 糖化血清蛋白(GSP)

  GSP是血清中的白蛋白与葡萄糖发生缓慢的非酶促糖化反应的产物,它反映患者体内检测前2~3周的平均血糖水平。马勇等[13]对136例妊娠妇女在妊娠24~28周行FBG、GCT、HbAIc和GSP的检查发现:GSP取值285μmol/L时,敏感度为88.9%,特异度为98%,可靠性为94.1%,阳性预测为96.9%,在四项指标中最为理想,这与Rahlenbeck等[14]报道结果近似。在一日内GSP变异小,且受进食影响小,可随时测定。GSP在尿毒症、甲亢、肾衰等疾病中几乎均正常,另外妊娠、溶血性疾病或HbF血症时,GSP变化不大,很少受干扰。GSP检验方法快速、简单、实用、取血量少,不易受其他因素影响,对GDM诊断和筛查有较高的敏感性和特异性,有专家建议GSP可作为GDM诊断筛查的指标。但是针对GSP作为GDM筛查指标的研究还不多,研究样本量不够大,而且其切点取值尚未统一,筛查时机尚未确定,因此还需要进一步大规模地临床试验。如果其筛查的灵敏度与特异度得到证实和肯定,则GSP有可能在临床上取代GCT。

  6 血清甘油三酯(TG)

  正常妊娠状态下,体内多种激素变化及热量摄入增加,明显影响了脂代谢,妊娠21周后孕妇血脂水平开始高于正常,妊娠31周后处于稳定的高水平状态,而脂代谢紊乱在妊娠期糖尿病(GDM)患者中更为突出,杨慧霞等[15]报道,GDM孕妇血清甘油三酯(TG)及极低密度脂蛋白胆固醇水平(VLDL-C)高于正常孕妇。胰岛素抵抗(IR)和胰岛细胞分泌降低被认为是妊娠期糖尿病(GDM)发病机制的重要环节,而游离脂肪酸升高与胰岛素抵抗(IR)显著相关,研究已证实患者甘油三酯升高是独立于年龄和体重指数的危险因子。Rokerto等[16]的一项研究把50gGCT 1h血糖>7.8mmol/L的孕妇,根据100gOGTT结果分为GDM、IGT及正常葡萄糖耐量(NGT)3组,检测3组孕妇的血清甘油三酯(TG)浓度,结果GDM患者TG浓度较IGT及NGT者高,逐步回归分析表明,孕妇血清TG水平可作独立预测因子,建议所有孕妇均应常规测定血清TG水平。Enquobahrie等[17]对851例妊娠妇女在妊娠13周时检测血清甘油三酯(TG)浓度,追踪至分娩以后,结果发现:血清甘油三酯(TG)浓度升高与GDM发生呈显著正相关,而且TG浓度每升高20mg/dl,GDM发生率提高10%,当TG浓度≥137mg/dl时,有5.5%的孕妇发展为GDM。但TG作为GDM筛查的指标,还需要大量临床试验来验证其筛查的灵敏度与特异度,以及TG阈值的确定,这为以后TG作为GDM筛查指标的研究方向提供了更广阔的前景。

  7 胰岛素(INS)

  正常妊娠期间,最主要的代谢变化是对抗胰岛素作用增加,以及肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性下降,机体胰岛B细胞需要分泌更多的胰岛素(INS)以使血糖维持在相对正常的范围内。刘丽华等[18]研究表明,GDM孕妇空腹胰岛素(FINS)及2h胰岛素(2hINS)值的持续增高,提示在胰岛素抵抗(IR)的基础上,有一个胰岛素(INS)的高分泌状态,血胰岛素水平在GDM孕妇分泌增加,但胰岛素敏感性下降,调节葡萄糖的能力下降,导致血糖增加,进一步证明胰岛素抵抗(IR)是妊娠期糖尿病(GDM)发病机制之一。Bito等[19]进行了一项试验,对71例妊娠妇女在妊娠16周或16周以前行OGTT及空腹胰岛素(FINS)、2h胰岛素(2hINS)值测定,记录为16周组;对64例妊娠妇女在妊娠24~28周行OGTT及空腹胰岛素(FINS)、2h胰岛素(2hINS)值测定,记录为24周组;对66例妊娠妇女在妊娠32~34周行OGTT及空腹胰岛素(FINS)、2h胰岛素(2hINS)值测定,记录为32周组;结果表明24周组的FINS、2hINS预测GDM敏感度分别为69.2%、92.3%,特异度分别为96.4%、85.7%,32周组的FINS、2hINS预测GDM敏感度分别为33.3%、75.0%,而16周组居中,这表明在妊娠24~28周用FINS、2hINS预测GDM敏感度和特异度最高,FINS、2hINS在妊娠≤16周时,已经能预测GDM,尤其是在高危人群中。INS作为GDM筛查指标目前研究的较少,一旦能确定其筛查的灵敏度与特异度以及阈值,INS作为GDM筛查指标将会有很大的意义。

  8 性激素结合球蛋白(SHBG)

  性激素结合球蛋白(SHBG)是一种肝脏产生的糖蛋白,可特异性地结合并转运性激素,调控血液中生物活性的性激素浓度。目前认为,SHBG可能是高胰岛素血症性胰岛素抵抗的一个标志。而胰岛素抵抗(IR)是妊娠期糖尿病(GDM)发病机制之一。Thadhani等[20]为更早期发现GDM,对2053例孕早期妇女的性激素结合球蛋白(SHBG)进行测定并观察将来发展为妊娠期糖尿病(GDM)的情况,发现日后发展为糖尿病的孕妇在孕早期SHBG就明显低于未发展为糖尿病的孕妇。经logistic回归分析,将BMI、年龄、种族、吸烟与否、血压、血浆睾酮、雌二醇水平、孕周等校正后,SHBG仍与将来发展为GDM独立相关,SHBG每增加50nmol/L,将来患GDM的几率就下降31%。SHBG提供了一个早期发现GDM高危人群的预测指标,其作为GDM筛查指标的研究前景十分有价值。

  9 其他指标

  血浆游离绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-HCG)和妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)。Ong等[21]测定了5584例10~14周单胎妊娠孕妇血浆游离绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-HCG)和妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A),发现在将来发展为GDM者血浆PAPP-A中位数倍数较正常显著降低,测值小于第十百分位的孕妇中,27%将来发展为GDM;母体血浆游离β-HCG测值小于第十百分位的孕妇中,20%日后发展成为GDM。这说明β-HCG和PAPP-A预测GDM有价值。用β-HCG和PAPP-A等来作为GDM筛查指标的有效性还需进一步验证,如果经证实有效,那么早期筛查GDM将更加方便、快捷、及时。

  总之,大量学者都在开展早期筛查GDM指标的相关研究,但仍未达成统一,GDM的筛查仍然是一个争论的热点,但我们相信在不久的将来会达成共识,给临床工作者提供一个操作的规范,还有更好的筛查指标将会被开发出来,让我们对GDM真正做到早期筛查、早期诊断、早期干预和早期治疗。

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  作者单位:650011 云南昆明,昆明市第一人民医院妇产科


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