摘要: 帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一种常见的中老年神经系统变性疾病，有较高的患病率和致残率，是危害老年人健康的主要疾病之一 ［1］ 。现在帕金森病的治疗方法很多，但大部分都是针对表型特征进行“姑息”式治疗。由于帕金森病的病因不明，所以没有有效的神经保护性和神经恢复性的治疗方案。彻底地治疗帕金森病，最......
帕金森病（Parkinson Disease，PD）是
常见的中老年神经系统变性疾病，有较高的患病率和致残率，是危害老年人健康的主要疾病之一 ［1］ 
现在帕金森病的治疗方法很
，但
部分都是针对表型特征进行“姑息”式治疗。它们都可以控制一定的症状，而无法阻止疾病的发展，并且不能恢复已经损伤的神经元细胞，病人的生活质量不高。由于帕金森病的病因不明，所以没有有效的神经保护性和神经恢复性的治疗方案。彻底地治疗帕金森病，最终要依赖于对其病因学的认识 ［2］ 。
1880年Leroux提出该病的发病具有家族史倾向。近年来，越来越多的研究证明遗传因素在帕金森病的发病中起着重要作用，但是至今仍然无法从基因的角度阐明该病最根本的发病原因。多国学者经过双生子研究、家系研究、病例对照研究和流行病学调查，共同认
帕金森病是由环境因素和遗传因素共同作用引起。迄今为止，遗传学、流行病学、神经生理学分析提供了重要10
独立的病因学位点（表1），其中有4个基因已被克隆，现综述如下。
表1 遗传性家族性帕金森氏病致病基因列表（略）
1 α-synuclein基因（PARK1）
α-synuclein基因是一种突触
蛋白基因，是α-synu-clein家族中的一员。它位于第4号染色体q21-q23。1997年Polymeropoulos等首次在一个意大利裔帕金森家系中发现了α-synuclein基因，在其第209位的核苷酸发生了G→A错义突变，使得蛋白质第53位的丙氨酸（Ala）变成了苏氨酸（Thr） ［3］ 。之后，Kruger在一个德国的帕金森家系中发现α-synuclein基因的第3外显子88位点上碱基有一个G→C突变，导致蛋白质第30位丙氨酸（Ala）变成了脯氨酸（Pro） ［4］ 。虽然仅在一小部分家族性帕金森患者中出现α-synuclein基因突变，但由于它所表达的蛋白质是Lewy小体的主要组成成分，
决定了它在帕金森病发病过程中起着重要作用。
正常时α-synuclein蛋白是一种天然不折叠并可溶的蛋白质，但基因错义突变改变分子的空间结构，打破其原来α螺旋结构并使β折叠延长，使其易发生自身异常沉积。若沉积过度，超过细胞自身蛋白酶的抗聚集能力，异常的α-synuclein蛋白则聚集成丝状结构并最终形成Lewy小体及Lewy轴突。α-synuclein蛋白的不溶性的异常堆积和其不能正常的被降解都会导致神经性退化。α-synuclein蛋白的纤维化和积聚是帕金森病人神经元死亡和神经功能障碍的重要原因。线粒体复合物I的功能紊乱和氧化应激都会使促进α-synuclein蛋白堆积。也有证据表明微管相关蛋白tau与α-synuclein相互作用，可以促进α-synuclein蛋白的堆积并引起神经功能退化。
2 Parkin基因（PARK2）
Parkin基因是从一个日本的常染色体隐性遗传青少年帕金森病（autosomal recessive juvenile Parkinsonism，ARJP）的家系中发现的 ［5］ 。Parkin基因被定位于6q25.2-q27上，位于遗传标记D6S305和D6S253之间。全长1.5Mb，有12个外显子，编码序列为1395bp，所编码蛋白含465个氨基酸。Parkin蛋白在正常人的大脑中特别是黑质区有丰富表达，而ARJP患者脑内却缺乏Parkin蛋白的表达。Parkin蛋白具有独特的分子结构，其N末端有泛素样的结构域，在C端有几个锌指结构，与其它有锌指结构域的蛋白一样，它也具有E3-泛素蛋白连接酶的活性，参与细胞内异常蛋白的降解。一般大脑中Parkin蛋白并不以天然的α-synuclein为底物将其泛素化，而是与结构上发生改变的α-synuclein蛋白如:翻译后加工的（O端糖基化或磷酸化）、构象改变的（原纤维的纤维化或多聚化）发生作用。所以，Parkin蛋白在泛素-蛋白水解酶复合体通路中发挥重要作用，是一种多用途的神经保护剂。大量研究发现，50%ARJP患者有Parkin基因的病理性突变，其突变类型多种多样。在中国和日本，最常见的突变形式是外显子丧失;而在欧洲，点突变是其主要形式。Parkin基因突变常导致Parkin蛋白缺失，功能障碍，酶活性减弱或消失，造成细胞内异常蛋白的累积，最终导致多巴胺能神经元细胞死亡 ［6，7］ 。
3 UCH-L1基因（PARK5）
1998年Leroy等对72个帕金森家族的UCH-L1基因研究时，在一个德国常染色体显性遗传的帕金森家系中发现UCH-L1基因C277G的错义突变，导致93位点上异亮氨酸（Ile）变为蛋氨酸（Met），产生了一个新的BsmF1位点 ［8，9］ 。UCH-L1基因定位于染色体4p14，共有9个外显子，全长10kb，所编码蛋白质包含212个氨基酸。UCH-L1是一种脑中含量最丰富的蛋白质它属于泛素C端水解酶家族，水解泛素分子和其它蛋白质之间的肽键。UCH-L1既具有泛素水解酶活性，也具有泛素—泛素连接酶活性。免疫组化显示，UCH-L1高度特异性地分布于神经元。Northern印迹分析发现UCH-L1在所有脑区均有表达，尤其见于黑质。UCH-L1基因突变后其水解泛素间肽键的能力下降50%，往往导致蛋白水解通路不畅，异常蛋白质聚集，进而引起神经元变性。
4 DJ-1基因（PARK7）
DJ-1基因突变首先是Van Dujn等 ［10］ 在荷兰和意大利2个常染色体隐性遗传的早发帕金森病家系中发现。DJ-1基因定位于染色体1p36，长24kb，含7个外显子（其中外显子1有A/B两种可变剪接方式，为非编码区），外显子2～7包含开放阅读框，编码含189个氨基酸的DJ-1蛋白，DJ-1蛋白是氢过氧化物反应蛋白，参与机体氧化应激反应。DJ-1基因是继Parkin基因发现之后另一个常见的帕金森病遗传性致病基因。在荷兰家系中发现DJ-1基因的一种14kb的大片段缺失，缺失范围涵盖了1～5号外显子。在意大利家系中发现DJ-1基因的1个L166P的点突变。
到目前为止，已发现的DJ-1突变有11种，包括点突变和大片段缺失。但DJ-1的突变频率还是相当低，在散发性早发帕金森病中的突变频率为1%左右，晚发帕金森病中尚未发现DJ-1突变。DJ-1基因突变后DJ-1蛋白水平下降，导致氧化物质对神经元的损伤增加。
由上可见，帕金森病的发病与遗传因素密切相关。4个致病基因的成功定位克隆分析为揭示帕金森病的发病机制带来了新的希望，是帕金森病遗传学研究的重大进展，对于全面深入认识帕金森病，开展帕金森病的神经保护性治疗具有重大的意义。
【参考文献】
1 Siderowf M Stern.Update on Parkinson disease.Ann Intern Med，2003，138（8）:651-658.
2 TM Dawson，VL Dawson.Neuroprotective and neurorestorative strate-gies for Parkinson's disease.Nat Neurosci，2002Nov，5Suppl:1058-1061.
3 Polymeropoulos MH，Lavedan C，Leroy E.Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease.Science，1997，276（5321）:2045-2047.
4 Kruger R，Kuhn W，Muller T，et al.Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease.Nat Genet，1998，18（2）:106-108.
5 Kitada T，Asakawa S，Hattori N，et al.Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism.Nature，1998，392（6676）:605-608.
6 Gasser T，Muller-Myhsok B，Wszolek ZK.A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome2p13.Nat Genet，1998，18（3）:262-265.
7 Farrer M，Maraganore DM，Lockhart P，et al.Alpha-Synuclein gene haplotypes are associated with Parkinson's disease.Hum Mol Genet，2001，10（17）:1847-1851.
8 Singleton AB，Farrer M，Johnson J，et al.Alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease.Science，2003，302（5646）:841.
9 Leroy E，Boyer R，Auburger G，et al.The ubiquitin pathway inParkinson's disease.Nature，1998，395（6701）:451-452.
10 Van Duijn CM，Dekker MC，Bonifati V，et al.Park7，a novel locus for autosomal recessive early-oneset parkinsonism，on chromosome1p36.Am J Hum Genet，2001，69（3）:629.
作者单位:
1 650101云南昆明，昆明医学院第二附属医院检验科
2 650031云南昆明，昆明医学院生物化学教研室
（编辑:文 静）
