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肾上腺髓质素及其受体在中枢神经系统的表达和作用

来源:INTERNET 作者:邓必权 侯铁胜 2005-7-27
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摘要: 肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种新型的多功能生物活性肽,在体内分布广泛,其特殊的结构特征及其效应受体的多样性使其具有多种生物学功能 [1] 。最初,ADM的发现者Kitamura等报道,脑内未见有ADM的存在,但近年来的研究表明,ADM在中枢神经系统内亦有广泛表达,且作为一种神经递质或调质起着多种生物学作用......


   肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)是一种新型的多功能生物活性肽,在体内分布广泛,其特殊的结构特征及其效应受体的多样性使其具有多种生物学功能 [1] 。最初,ADM的发现者Kitamura等报道,脑内未见有ADM的存在,但近年来的研究表明,ADM在中枢神经系统内亦有广泛表达,且作为一种神经递质或调质起着多种生物学作用。

  1 ADM的分子生物学特征及分布
    
  1.1 分子生物学特征 人的ADM由52个氨基酸残基组成 [2] ,其中第16和21位两个半胱氨酸残基构成一个二硫键,形成一个六个氨基酸残基组成的环状结构,另外,C-端的酪氨酸残基酰胺化,这两个结构特点是其生物活性所必需的。ADM与降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)的结构类似,具有典型的二硫键,属于CGRP家族,该家族包括降钙素(CT)、胰淀粉样肽(Amylin)、CGR-P α 、CGRP β 、ADM等五个成员。大鼠ADM由50个氨基酸残基组成,与人ADM有88%的高度同源性。ADM 13-52 是人ADM的主要活性片段,大鼠的主要活性片段为ADM 11-50 。猪ADM亦由52个氨基酸残基组成,仅其第40位甘氨酸与人的天门冬氨酸不同。
   
  人ADM基因位于第11号染色体,该基因DNA包含4个外显子和3个内含子,第4个外显子编码成熟的ADM肽。人和大鼠ADM的cDNA全长约1300~1500bp,编码185个氨基酸组成的ADM前体原(preproadrenomedullin,ppADM),其氨基端为21个氨基酸组成的信号肽 [3] 。ppADM裂解后成为164个氨基酸组成的肾上腺髓质素原(proad-renomedullin,proADM),进一步裂解ADM和一个20个氨基酸组成的前导肽(proadrenomedullin-N20,PAMP)等物质。猪ADM cDNA长1493bp,编码188个氨基酸组成的ppADM。

  1.2 分布 ADM广泛分布于人和啮齿类动物的多种组织部位 [2] 。研究表明ADM在正常肾上腺髓质、肺、心、血管内皮细胞(VEC)、血管平滑肌细胞(VSMC)、肾、脑、脾、胰、胃肠道、甲状腺、血液、脉络丛等组织中均有不同程度的表达,其中肾上腺髓质、心房、肺、肾、血管内皮等组织中含量较高。在心脏局部,细胞培养显示ADM来源于心肌细胞及心脏成纤维细胞。在肺VEC、VSMC和巨噬细胞内均可见ADM的表达。血浆中ADM主要来源于VEC和VSMC,正常人血浆ADM浓度较低,大多为具有免疫反应性的ADM-gly,它是ADM的一种中间形式,这也反映了ADM在组织中的产生过程 [4] 。IL-1β、TNF-α、脂多糖(LPS)、内皮素-1(ET-1)、血管紧张素-Ⅱ均可刺激VSMC分泌ADM,而IFN-γ、forskolin及血栓素等则可明显抑制ADM的合成。
    
  2 ADM的生物学效应
    
  ADM是一种多功能活性肽,以自分泌或旁分泌方式参与多种生理、病理过程的调节,发挥不同的生物学效应,特别是在调节心血管和肾功能的稳态方面有着重要作用。
     
  在心血管系统中,ADM主要的生物学效应为舒张血管、降低血压、抑制血管平滑肌增殖、抑制心肌肥厚和正性心力作用 [1,5] 。研究表明,心肌细胞在缺血缺氧等病理状况下分泌ADM的能力增强,对损伤心肌具有保护作用。缓慢静注ADM可减轻大鼠肺动脉高压及右心室肥厚,并能明显增加大鼠冠脉血流量,抑制ET-1引起的冠状动脉痉挛。ADM还可以直接扩张大鼠肠系膜各级微血管,拮抗ET-1等引起的微循环异常,改善局部微循环。
   
  在呼吸系统中,ADM可扩张支气管、抑制气道重塑 [1] 。ADM能抑制乙酰胆碱和组胺诱发所致的支气管狭窄,并抑制P物质和神经肽A的活性,减轻支气管收缩,此作用主要是通过抑制气道C类纤维末梢速激肽的释放来实现的。另有报道ADM可以抑制ET-1诱发的兔支气管痉挛。
   
  在肾脏调节体液的作用中,ADM具有强效的排钠利尿作用。ADM能扩张肾动脉,增加肾小球滤过率,抑制远曲小管对钠的重吸收。在肾损伤和肾病变中,ADM表达量增多,能抑制系膜细胞增殖并诱导其凋亡,具有拮抗肾纤维化的作用 [6,7] 。
   
  在内分泌系统中,ADM有着明显的调节作用。ADM可影响人和大鼠肾上腺皮质的分泌活性,抑制醛固酮的产生。垂体中ADM可抑制ACTH和胰高血糖素的释放,增加胰岛素的分泌,降低血糖。另外,ADM对生殖也有一定的调节作用,ADM参与黄体酮的代谢,抑制胎盘中的ET-1的作用。怀孕时可见血浆ADM升高,研究表明ADM能减轻妊娠性高血压 [8] 。
   
  在骨骼的生长中ADM以旁分泌的形式发挥调节作用,促进骨生成。在胃内,ADM可延迟胃排空时间,对粘膜具有保护作用。此外,ADM还具有一定的免疫抗炎抗感染作用,能剂量依赖性地抑制肺泡巨噬细胞分泌中性粒细胞趋化因子,减轻炎性反应。 

  3 ADM的受体及作用机制
    
  ADM的受体在体内广泛存在 [9] ,肾上腺髓质、心血管、肺、肾、消化系统、脑等组织中,ADM均有其特定的结合位点。目前认为有多种受体可与ADM作用,但主要是CGRP 1 受体和ADM特异性受体(ADMR)。因具有家族同源性,CGRP 1 受体也可与CGRP家族的其它成员结合,但ADMR是ADM特异性的,CGRP家族其它成员不能与之结合或结合率很低。人和大鼠的CGRP受体和ADMR己被克隆,两者有30%的同源性,均有七个跨膜区,属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族。大鼠ADMR含395个氨基酸残基,与人ADMR有73%的同源性。有资料表明ADMR可能存在不同的亚型。Kapas等克隆出一种大鼠ADMR,其氨基酸组成序列与一种孤儿G蛋白偶联受体(oGPCR)L1一致,后证实L1是一种ADMR。另还证实有7个跨膜域的犬孤儿受体RDC-1是CGRP1受体,与L1有30%的同源性。
   
  ADM的受体表型不仅取决于受体本身结构,还受到受体活性修饰蛋白(RAMPs)对降钙素受体样受体(CRLR)的调控 [10,11] 。CRLR与降钙素受体有55%的同源性,经证实CGRP家族成员都为其配体。RAMPs与CRLR形成复合物,起转运CRLR和调控其特异性的作用。RAMP家族包括RAMP 1 、RAMP 2 、RAMP 3 ,RAMP 1 与CRLR结合并将其转运至细胞膜表面,使该CRLR表现为功能性的CGRP 1 受体,RAMP 2 转运的CRLR则表现为特异性的ADMR。此外,RAMP 1 或RAMP 3 可直接与降钙素受体作用生成Amylin受体表型。但单独将CRLR转染入不表达RAMPs的细胞,CRLR不能与配体结合。同样,单独的RAMPs亦无ADMR和CGRP受体功能。有研究证实RAMPs氨基末端是配体特异性结合的关键部位。
   
  ADM的受体功能还与受体成分蛋白(RCP)的调节有关,RCP作用于CGRP受体信号通路中,只有RCP的存在才能实现CRLR对信号的转导功能 [12,13] 。此外,血循环中的ADM结合蛋白(AMBP)也参与ADM与受体的相互作用,并影响ADM的生物利用度。ADM的受体活化后通过多种信号转导通路实现其功能,主要是通过激活Gs蛋白来增加腺苷酸环化酶活性 [9] ,促进cAMP的生成,或激活VEC内的磷酸酯酶C活性,升高IP3水平来实现其多种生理作用。此外,还有细胞内钙离子([Ca 2+ ]i)通路、一氧化氮(NO)信号途径、丝裂原活化激酶(MAPK)通路和ATP依赖的K + 通路等 [14] 。
    
  4 ADM及其受体中枢系统中的表达和作用
    
  4.1 ADM及其受体中枢系统中的表达 大量研究表明,ADM在脑和脊髓内广泛存在 [15] ,其中丘脑和下丘脑的含量为最高,其次是脑桥、大脑皮层枕叶和延髓内,脑垂体和脊髓内的ADM含量也较高。ADM由ppADM基因编码,研究发现ppADM mRNA在下丘脑室旁核、视上核、蓝斑核、延髓腹外侧及脊髓前角等内表达量较高,在大脑皮层、嗅管及海马内也有很高程度的表达。ADM在人脑内的分布与CGRP相似,但CGRP在延髓中的含量最高。脑内ADM主要由神经元和脑内VEC产生 [16] ,神经胶质细胞和VSMC也可产生 [17] 。中枢组织内ADM的另一个重要来源是脉络丛,人类脉络丛呈ADM免疫组化反应阳性,脑脊液中ADM可能部分来源于脉络丛。中枢神经系统内同样广泛存在着ADM的受体CGRP 1 受体和ADMR。研究表明脑内两种受体均存在,但CGRP 1 受体可能更为主要。CGRP1受体在小脑、内侧膝状体、下丘脑、前庭核等区域分布较密集。脊髓内CGRP 1 受体的主要分布在脊髓背角部位,与CGRP的分布部位相同。Owji等发现脊髓内ADM结合位点的密度约为CGRP结合位点的40倍 [18] ,CGRP几乎不能与ADM结合位点结合,而ADM可少量地与CGRP结合位点竞争性结合,但其结合率也仅为CGRP的1/200,提示脊髓内ADM的作用受体可能主要为ADMR。Oliver等报道中枢系统内存在RAMP mRNA的表达,有意思的是在某一个特定脑区域,只有某一种RAMP mRNA的表达。大脑皮层、嗅球等部位仅见RAMP 1 mRNA表达,而下丘脑只有RAMP 2 mRNA的大量表达,RAMP 3 mR-NA则见表达于丘脑的核团 [19] 。这说明在中枢系统内RAMPs同样转运和调控着ADM的相关受体CRLR。
   
  4.2 ADM在中枢神经系统中的作用 中枢神经系统内ADM作为一种神经递质或调质,以自分泌或旁分泌方式参与多种生理和病理过程,发挥不同的生物学作用。同时,外周组织产生的ADM也可通过血脑屏障缺乏部位如室周器官而影响中枢功能。
   
  4.2.1 对脑组织的保护作用 ADM在中枢神经系统内作为一种保护因子,对脑缺血缺氧性损伤起保护作用。脑室内注射ADM能舒张脑血管,增加大脑血流量。Dogan等利用特发性高血压模型研究发现,在大脑中动脉闭塞前后中枢给予ADM,均能明显地阻止脑血流量的减少,减轻大脑缺血损伤 [20] 。Serrano等也证实了ADM对脑组织的这种保护作用 [15] 。Kobayashi等研究后提出,ADM对脑血管疾病、脑衰老、进行性脑病变等有一定的预防和治疗意义 [21] 。
   
  4.2.2 影响心血管系统 大量研究发现,脑室内注射ADM能引起心率加快、交感兴奋,剂量高时可引起血压升高,这与外周ADM的降压扩血管作用相反。ADM的中枢升血压效应与血管紧张素Ⅱ一致,提示两者存在共同的作用机制。另外,Matsumura等发现在清醒兔侧脑室内注射ADM时可增强压力感受器反射。中枢内ADM调节心血管作用的确切部位尚不明确。Samson等研究认为ADM的中枢升压作用部位可能位于下丘脑的室旁核,但Smith等报道在室旁核内微量注射ADM引起血压下降 [22] 。Allen等发现大鼠最后区内微量注射ADM引起血压升高、心率加快,而注入孤束核内则无此效应,表明ADM可能作用于最后区增加血压和易化压力感受器反射。Shan等发现脑室内注射ADM能增加蓝斑核内去甲肾上腺素能神经元酪氨酸羟化酶mRNA的表达 [23] ,而蓝斑核内该神经元对心血管功能的调节起重要作用,这提示中枢ADM也可通过蓝斑核内儿茶酚胺系统起作用。
   
  4.2.3 影响水、盐和食物的摄取 ADM在中枢神经系统内可引起排钠利尿作用,抑制机体对水、盐和食物的摄入 [24] 。大鼠脑室内低剂量注射ADM可抑制血管紧张素Ⅱ、高渗、隔夜禁饮等刺激引起的渴感,并减少摄食量。CGRP1受体拮抗剂CGRP8-37能减弱此效应,表明ADM部分作用于CGRP1受体。中枢ADM抑制摄食的作用是通过增加下丘脑视上核和室旁核分泌催产素来实现的,但ADM抑制饮水的作用是否与催产素有关尚未明确。
   
  4.2.4 影响下丘脑-脑垂体-肾上腺轴 脑室内注射 ADM可兴奋下丘脑室旁核、视上核内分泌催产素的神经细胞 [25] ,增加催产素的分泌,但对分泌血管升压素的细胞无影响,ADMR拮抗剂hADM (22-52) -NH 2 能减弱此效应。ADM还可通过兴奋室旁核内小细胞神经元分泌CRH [23] 。Charles等证实绵羊脑室内注射ADM后,血浆ACTH、皮质醇和心房钠尿肽均明显升高。此外有报道,给清醒大鼠脑室注射ADM并不影响基础状态下血管升压素的释放,但对高渗、循环血量不足诱发的血管升压素释放有抑制作用。
    
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  作者单位:200433上海第二军医大学长海医院骨科


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