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国内近年关于TTV致病性的研究进展

来源:INTERNET 作者:陆建华 陆卫中 陈建国 2005-7-27
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摘要: 日本学者Nishizawa等 [1] 于1997年采用代表性差异分析技术(representational difference analysis,RDA)首次从一名不明病原的输血后肝炎病人血清中克隆出一个病毒基因(N22),由于它与所有已知的肝炎病毒基因无同源性,因而将此N22基因可能代表的病毒以该病人的名字命名为TT病毒(TTV)。在TTV被发现的初期尚不清楚......


    日本学者Nishizawa等 [1] 于1997年采用代表性差异分析技术(representational difference analysis,RDA)首次从一名不明病原的输血后肝炎病人血清中克隆出一个病毒基因(N22),由于它与所有已知的肝炎病毒基因无同源性,因而将此N22基因可能代表的病毒以该病人的名字命名为TT病毒(TTV)。在TTV被发现的初期尚不清楚它是属于致病病毒,还是无害的伴随病毒;是嗜肝病毒,还是泛嗜性病毒。有学者认为TTV病毒是一种严重危害人类健康的嗜肝病毒,它与肝功能异常、肝衰竭、肝癌等密切相关,并可能与其他肝脏疾患有协同致病作用。但也有学者认为TTV病毒是一种与HGV类似的伴随或过路病毒,人类普遍易感,但致病性很弱甚至不致病。随着研究的不断深入,各国学者相继对TTV的病原学、流行病学、致病性等方面进行了广泛研究,其中TTV的病原学是研究得较深入的一个领域,并已取得了很大的进展。许多学者已对此进行了详细的阐述和论证。目前对TTV的研究主要集中在其致病性的探讨上;各国科学家对它的致病性有了一定的了解,但不同的研究结果却得出截然不同的结论。因此迄今为止,关于TTV的致病性问题国内外尚未取得一致的意见。本文为此对2001~2003年国内关于TTV致病性研究的文献进行综合分析,对其最新进展作一概述。

  1 认为TTV具有致病性的依据

  1.1 血清流行病学证据
   
  1.1.1 TTV感染与肝癌、肝硬化 有资料表明TTV与肝癌、肝硬化的发生有一定的关系。胡相起等 [2] 发现来自山东、广州、广西的肝癌标本中TTV感染率依次为32.0%、37.5%、43.1%,在广州及北京的肝硬化标本TTV感染率为44.4%和28.6%。显示TTV感染可能对肝癌、肝硬化有促进作用。
   
  朱峰等 [3] 采用第二代TTV PCR引物,探讨了TTV病毒血症与原发性肝细胞癌之间的关系,研究结果表明在肝癌患者和慢性肝病中TTV DNA阳性检出率分别为17.86%和15.78%,与正常对照组的相比,差异有显著性(P<0.05),但仅推测TTV感染可造成肝癌患者肝功能损伤的加重。
   
  刘政 [4] 对235例各种肝病患者血清进行检测,发现在肝硬化、肝癌患者、乙型肝炎血清、非甲-庚型肝炎中TTV阳性率分别为32.1%、36.4%、26.95%和31.6%,显著高于健康体检人员,认为TTV的感染及复制可能是慢性肝病的发展原因之一。
   
  郑煜煌等 [5] 观察到在HBV感染标志物阳性的肝炎肝硬化病人和原发性肝癌病人中,血清TTV DNA的阳性率分别为51.9%和38.5%。肝硬化病人TTV DNA阳性率显著高于HBsAg阳性肝炎病人。有关在肝癌患者中的TTV感染率,有调查表明与健康人群相比较均有统计学意义。肝癌患者中的TTV阳性率为20%~30%,TTV DNA感染很可能为肝癌的一个致病因子 [6,7] 。张晋红等 [8] 对2229例受试者进行TTV感染的结果分析,发现TTV在肝硬化和肝癌患者中有较高的阳性率(23.8%和21.0%),提示TTV和HBV、HCV重叠感染更易发生肝硬化和肝癌。
   
  1.1.2 TTV与其它肝炎病毒的重叠感染作用 侯周华等 [9] 研究了TTV重叠感染在慢性乙型肝炎病毒感染患者中的临床意义,结果显示出在有明显肝损害的患者中TTV DNA检出率高,TTV DNA检出频率高低似与疾病的严重性相关。慢性乙型肝炎和慢性重型乙型肝炎患者TTV DNA阳性率(27%、48%)显著高于献血员和慢性HBV携带者(10%、11%)。TTV DNA阳性病人组中慢性乙型肝炎和慢性重型乙型肝炎患者的ALT明显高于TTV DNA阴性病人组,提示TTV的重叠感染可能是HBV感染病情加重因素之一。
   
  张华 [10] 对125例慢性乙肝患者进行了TT病毒感染对慢性乙肝病情影响的探讨,结果显示,未重叠感染TTV的慢性乙型肝炎以慢性轻度多见,占76.36%;而重叠感染者慢性中度以上为多,占86.67%;尤其是慢性重度比例较高,为46.47%;两组比较差异均有非常显著性(P<0.01)。重叠感染者肝功能损害程度较大,提示TTV感染对慢性乙型肝炎的进展有促进作用,支持TTV有致病性的结论。
   
  徐冉行等 [11] 为了解肝炎患者中TTV的感染情况,应用Nested-PCR对甲-庚型肝炎、非甲-庚型肝炎及献血员进行了TTV DNA检测,同时用ELISA法检测抗TTV IgG,发现两组肝炎患者中的TTV与献血员相比,差异均有显著性。揭示各类肝炎患者为TTV感染的高危人群,肝病中存在TTV。
   
  1.1.3 TTV单独感染与致病性 为了解单一TTV感染与重叠感染的不同临床特点,朱玉芬等 [12] 应用PCR对289例肝炎患者进行了TTV DNA测定,结果显示单一TTV感染可以引起肝功能损害,且慢性肝炎所占比例较大,有慢性化倾向。隋云华 [13] 报道4例TTV单纯感染肝炎患者有2例死亡,说明TTV不但有致病性,还可导致重型肝炎及患者死亡。研究中TTV重叠感染者病情迁延、反复,可使病情加重。
   
  庞无恨等 [14] 通过对单一TTV DNA阳性组和随机抽样的急性乙肝HBV组随访15年,结果显示TTV感染引起的急性肝炎的临床表现和实验检测异常与急性肝炎相似,但以ALT和AST为代表的肝脏炎症指标明显轻于HBV组,TTV DNA阳性及转归与转氨酶升降有较好的一致性,提示TTV可能是一种嗜肝的新型肝炎病毒;TTV感染后TTV DNA90%以上可以转阴,但存在恢复期慢性携带者,是否造成慢性损害有待进一步的观察和研究。
   
  周建芳等 [15] 在98例ALT异常的老年人非甲—庚型肝炎中检出43例TTV,检出率为43.9%,TTV不仅与肝炎有相关性,并且还可能导致肝炎的慢性化而引起临床上一些患者长期、反复ALT异常、肝功能异常。本组2例重型肝炎TTV阳性,治疗后1、3个月内均死亡,说明TTV也可能是促进肝衰竭的重要因素之一。以上结果提示,TTV是部分老年人非甲-庚型肝炎病人的致病因子,也可能是导致老年人肝炎慢性化的病原之一。赵岩等 [16] 发现在实验检测出的17例抗TTV-IgG阳性者中,除1例为健康携带外,其余16例均有不同程度肝脏功能的改变,认为TTV对肝脏具有致病作用,的确是一种新型肝炎病毒,可单独感染人体,也可与其他肝炎病毒并存。
   
  1.2 组织学实验依据 随着分子生物学技术的广泛应用,确定新病毒的方法之一,就是利用原位杂交法检测病变组织中的该病毒基因,并应呈阳性。
   
  郎振为等 [17] 采用地高辛素标记TTV DNA探针的原位杂交技术,得到各型病毒性肝炎肝组织中TTV基因的总检出率为27.5%。TTV DNA表达于肝细胞核或胞质内,以核型多见。在急性肝炎,TTV阳性细胞弥漫分布于肝小叶内,慢性肝炎于汇管区附近较为密集,而在肝硬化病例,阳性细胞在假小叶内多呈片簇状不规则分布。他们得出的结论是,由于在不明原因病毒性肝炎患者血清及肝组织中检出TTV DNA,表明TTV为一种新型的肝炎病毒,支持TTV为一种嗜肝性病毒的观点。
   
  李银鹏等 [18] 用原位PCR与原位杂交检测32例肝组织中的TTV。在32例标本中(肝癌11例、肝硬化7例、乙型肝炎9例、外伤性肝破裂5例),原位PCR检测TTV阳性23例,而原位杂交检测TTV阳性17例。原位PCR检测的阳性率(71.9%)明显高于原位杂交(53.1%)(P<0.05)。原位PCR在肝细胞核、内皮细胞核与肝细胞浆内都检测到TTV。
   
  王勇等 [19] 选取非甲-非庚型肝炎后肝病死亡患者肝组织,提取肝组织DNA,应用PCR方法检测肝组织中的TTV,发现16例肝病患者肝组织中TTV阳性检出率为56%,与国内血清流行病学调查结果接近,TTV在病理性肝组织的检出表明TTV可侵染肝组织,提示TTV可能是导致非甲-庚型肝炎的重要病原。
   
  王金科等 [20] 采用斑点杂交和原位杂交方法检测不同人群共83例及7例不同类型肝病病人的肝组织TTV DNA。结果TTV在各组肝炎病总检出率为22.9%,7例肝组织TTV阳性率为28.6%,而且在非甲-非戌型肝炎病人中检出率最高(38.9%)。表明TTV在非甲-非戌型肝炎患者中检出率最高,提出TTV可能是一种损肝病毒,而且可致肝重度损害。
   
  孙长华等 [21] 研究了各种肝病患者血清及肝组织TTV感染状况。在54例肝病患者中,血清TTV DNA阳性14例(25.9%),肝组织TTV DNA阳性11例(20.4%),肝组织TTV DNA阳性者血清TTV DNA均阳性。TTV DNA阳性组ALT平均164.8U/L,阴性组为125.5U/L。说明TTV感染者肝组织中有病毒复制,并与ALT升高有一定程度的一致性。肝病状态时,TTV感染可加重肝脏损害。TTV单独感染时,肝组织损害不明显,存在病毒携带状态。研究表明,TTV具有嗜肝性和一定致病性,是否导致慢性化或形成隐源性肝硬化以及与肝癌的关系尚待进一步随访观察。
    
  2 认为TTV不具有致病性(或弱致病性)的依据 

  2.1 TTV的高感染率、低致病性 流行病学调查显示,TTV呈全球性分布,人类普遍易感染。我国正常人感染率可达到3%~10%左右,献血员中甚至更高 [22] 。这些人中大多数TTV DNA阳性者的肝功能正常,肝组织学正常,说明TTV感染并不一定有肝病表现,可能存在健康携带状态的隐性感染。在我国自然人群中HBsAg慢性携带者约8%~12%,这是否提示TTV可能与HBV感染相类似,存在一种所谓健康携带状态。这些人的转归如何,尚需时间来验证。

  2.2 TTV与各类肝病病情的无相关性 朱凤群等 [23] 采用微板核酸杂交技术检测了92例各型病毒性肝炎患者血清中的TTV DNA,并对检测结果和临床资料进行统计学分析。结果92例各型慢性病毒性肝炎患者中TTV DNA阳性15例,阳性率16.3%。其中乙型肝炎10例(66.67%),丙型肝炎2例(13.33%),戊型肝炎1例(6.6%),原因不明的肝炎2例(1.33%)。92例患者临床分型中慢性肝炎中度23例,阳性3例(13.04%);慢性肝炎重度27例,阳性4例(14.81%);肝炎肝硬化42例,阳性8例(19.05%)。各型间无统计学差异。在慢性肝炎、肝炎肝硬化中TTV DNA阳性与TTV DNA阴性患者的肝功能差异无显著性。提示病毒性肝炎合并TTV感染不影响肝功能及病情预后。
   
  赵西平等 [24] 回顾性研究了一组接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者的TTV感染状况,分析表明,TTV不导致慢性丙型肝炎肝脏病变包括ALT及组织活动指数的明显加重,治疗后ALT应答状况主要与HCV病毒血症改变相平行,而与TTV病毒血症变化无明显变化,提示在HCV/TTV合并感染时,TTV无明显致肝损伤。
   
  焦健等 [25] 的研究证实了TTV、HCV混合感染及TTV在肝功能正常人群中感染的存在,并发现TTV及HCV混合感染者平均ALT水平并不比HCV单独感染者高,认为TTV可能不具有单独致病作用。
   
  赵守松等 [26] 研究了TTV与其它肝炎病混合感染对肝脏病变的影响。乙型肝炎和肝硬化患者中TTV的阳性率(12%、16%)高于学生对照组(3.3%),揭示TTV的传播途径可能与HBV或HCV相似,故常有重叠感染。但TTV阳性和TTV阴性的慢性乙型肝炎和肝硬化患者,在年龄、性别、肝功能之间差异并无显著性,揭示TTV与其它肝炎病重叠感染后并不加重肝损害。
   
  李宁等 [27] 采用TTV基因组ORF1区的套式聚合酶链反应方法,对HBV携带者44例和乙型肝炎患者56例进行检测,TTV DNA的检出率分别为22.7%和23.2%,差异无显著性,虽然TTV可以引起ALT升高,但TTV的感染与ALT的升高无必然联系,提示TTV可能存在“条件致病性”。
   
  Moriyama等 [28] 研究了延边市74例慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者TTV感染的流行病学、临床意义和分子特征,也认为TTV并不影响中国人慢性乙型肝炎和丙型肝炎的血清学特征。
   
  总而言之,就近三年的国内研究来看,对TTV的致病性研究仍未得出统一结论。但是,总体看来TTV具有致病性的证据要多于无致病性;但不确定的证据要多于确定的证据。由于TTV是一个新发现的病毒,实验室诊断方法尚在不断完善之中。目前灵敏度高、特异性强、简便实用的TTV酶联免疫法已被建立,一旦质量完全过关,其对TTV的流行病学调查、致病性的研究、临床的诊治和预防无疑将起到推动作用;人们对TTV的致病性也将获得更完整和充分的认识。
     
  参考文献
    
  1 Nishizawa T,Okamoto H,Konishik,et al.A novel DNA virus(TTV)associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology.Biochem Biophys Res Commun,1997,241(1):92-97.
   
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  26 赵守松,赵久法,高春明,等.TTV与其它肝炎病混合感染及其基因型的研究.临床肝胆病杂志,2001,17(3):156-158.
   
  27 李宁,刘宏伟,崔兆麟,等.TTV在HBV携带者和乙型肝炎患者中感染情况分析.河南预防医学杂志,2003,14(1):32-33.
   
  28 Moriyama M,Longren W,Zi-Yi Z,et al.TT virus infection does not affect the clinical profiles of patients with hepatitis B and C in Yan-bian city,China.Intervirol,2003,46(4):214-221.
   

  作者单位:226200江苏启东江苏省启东肝癌防治研究所
   
          江苏省启东市人民医院 


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