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中药与肿瘤的诱导分化治疗

来源:INTERNET 作者:陈阳 王长坤 2005-7-22
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摘要: 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)07-0642-03 对肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的热点,应用中药进行肿瘤细胞的诱导分化研究在国内已广泛开展。随着细胞生物学和分子生物学的发展,肿瘤的发生机制得到了进一步的认识。无限增殖是癌细胞唯一明确的特征,而增殖和分化呈负相关。诱导分化治疗的特点正......


  【文献标识码】 A    【文章编号】 1680-6115(2004)07-0642-03 

  对肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的热点,应用中药进行肿瘤细胞的诱导分化研究在国内已广泛
开展。随着细胞生物学和分子生物学的发展,肿瘤的发生机制得到了进一步的认识。无限增殖是癌细胞唯一明确的特征,而增殖和分化呈负相关。诱导分化治疗的特点正是应用一些特定的制剂在不杀死肿瘤细胞的同时,诱导肿瘤细胞分化成正常或接近正常的细胞,从而也抑制了细胞的增殖。在国内,应用中药进行肿瘤细胞的诱导分化研究已广泛开展,按传统分类的补益类、理血类、清热类、泻下类等中药均有应用。文章综述了十余种中药在诱导分化治疗方面的研究进展。这里按其提取物中的有效化学成分分类综述如下。

    1 甙类人参皂甙是人参的主要活性成分。

  金锦梅等报道:人参皂甙(GS)对CD34 + 造血干/祖细胞的作用研究表明其不但能促进CD34 + 造血干/祖细胞的增殖,并且能诱导定向分化,具有类生长因子和协同生长因子的作用 [1]  。曾小莉等也报告了人参总皂甙(total saponins of panax ginseng,TSPG)对人肝癌细胞株HepG2碱性磷酸酶活性及甲胎蛋白生成的影响。结果显示400μg/ml TSPG使反映肝细胞分化的ALP活性明显升高并使肝癌标志蛋白AFP合成明显下降。结论是TSPG具有使HepG2细胞的胞浆中某些表型逆转,向正常细胞的方向诱导分化的作用 [2]  。对其作用机制,学者们认为诱导使细胞内cAMP增加及蛋白激酶A的进一步作用,以及阻止细胞由G0/G1期向G2/M+S期过渡有关。三七总皂甙(PNS)是中药三七的有效成分之一,陈婷梅等研究发现,经三七总皂甙诱导后,HL-60细胞(人早幼粒白血病细胞株)形态趋向成熟分化,NBT还原反应阳性细胞数和过氧化物酶(POX)染色阳性细胞数增加,CD14、CD15表达阳性细胞数也显著提高,提示PNS诱导HL-60细胞向粒系分化为主 [3]  。撒亚莲等用三七总皂甙在体外定向诱导SD青年鼠骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cell,rMSC)分化为神经元样细胞的实验中PNS可诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞 [4]  。实验中在诱导细胞分化的同时,对其增殖有明显的抑制作用,提示三七总皂甙抑制了DNA及RNA合成,这种抑制可能导致细胞增殖减慢并干扰了细胞基因的表达,促进其分化。淫羊藿甙(ICA)是淫羊藿中提取的单体成分,葛林阜等观察了ICA对白血病细胞端粒酶活性及增殖分化的影响,显示ICA可明显抑制端粒酶活性,对白血病细胞有较明显的诱导分化和抑制增殖作用,作用机制为ICA具有抑制急性早幼粒白血病细胞端粒酶活性的作用 [5]  。毛海婷等将淫羊藿甙作用于人高转移肺癌细胞PG,结果表明,淫羊藿甙虽直接抑癌作用较弱,但却能影响PG细胞周期的时相分布,使S期减小,并能升高细胞内cAMP水平,降低cGMP水平,提高cAMP/cGMP比值,同时降低PG细胞对胞外基质的粘附性及侵袭、运动能力,从而逆转肿瘤细胞的恶性表型,表明药单体淫羊藿甙是一种新型的生物反应调节剂和诱导分化剂 [6]  。大豆甙元(daidzein,DA)为异黄酮甙中的一种甙元,余丽梅等观察大豆甙元对YAC-1细胞及小鼠ESC艾氏肉瘤生长的抑制作用及对免疫功能的影响,显示其剂量依赖性抑制YAC-1细胞生长,增强非特异性免疫功能 [7]  。其他异黄酮如染料木素(genisˉtein,GS)、黄豆黄素(glycitein,GL)、金雀异黄素等也具有诱导分化作用。余增丽等观察染料木素、大豆甙元和黄豆黄素对前列腺癌细胞(PC-3)凋亡的影响,发现GS、DA和GL对PC-3细胞处理后,二倍体细胞(G1期细胞)相对减少,亚二倍体细胞峰(即细胞凋亡率)逐渐增多,即凋亡细胞比例逐渐增多。DNA凋亡片段凝胶电泳和细胞苏木素染色结果也显示,三种受试物能够诱导PC-3细胞凋亡,且这种作用存在剂量-效应关系。结果表明异黄酮类化合物染料木素、大豆甙元和黄豆黄素均具有诱导PC-3细胞凋亡的作用,提示该类物质可通过诱导细胞凋亡而发挥其抗肿瘤作用 [8]  。

    2 有机酸类

    桂皮酸类中药含桂皮酸及其衍生物,王涛等应用2mmol/L终浓度肉桂酸作用于人肺腺癌A549细胞,观察到细胞体外生长速度减慢,双层软琼脂集落形成减少,细胞DNA合成能力降低,细胞周期出现向G1/G0期移行的特征性动力学改变,并通过激活人肺腺癌细胞分化相基因表达启动细胞分化并达到恶性逆转 [9]  。张颢等应用桂皮酸对NB4细胞诱导分化,结果显示桂皮酸作用NB4细胞后,CINN可诱导NB4细胞向终末细胞分化,分化率较对照组差异明显,细胞AgNORs颗粒数明显减少,CD11b表达升高,CD33表达下降,c-myc表达下降,c-fos蛋白表达升高。结论为桂皮酸能使NB4细胞分化成熟,增殖能力下降,其机制可能是通过调控NB4细胞的增殖、分化相关的基因c-myc、c-fos表达来抑制细胞增殖,诱导细胞分化 [10]  。另外,乳香酸(BC4)也被应用于诱导分化方面的研究。

  3 胆酸盐类

    任蕴芳等观察药用猪胆酸钠诱导体外培养的人早幼粒白血病细胞系HL-60细胞分化过程中超微结构的变化及其细胞呼吸爆发功能特征见到猪胆酸钠(400mg/L终浓度)诱导HL-60细胞分化过程中,细胞超微结构发生明显改变,细胞核浆比例降低,细胞核变小,核仁减少,胞核出现深浅不等的凹陷,多数细胞出现不规则的表面突起,细胞表面伸出不规则大型钝形伪足,细胞浆内可见部分线粒体空泡化及内质网扩张。核内染色质凝聚成块并边集,核扭曲,断裂。同时,用电子自旋共振波谱仪直接检测到猪胆酸钠诱导分化的HL-60细胞发生呼吸爆发时产生羟自由基,并消耗细胞外介质中的氧 [11]  。另外亦有熊胆酸诱导HL-60的报道。

    4 生物碱类

    张莉萍等报道用一定浓度的苦参碱作用K562细胞后,采用分子生物学Northen Blot和Dot Blot杂交技术分析c-myc,N-ras及P53mRNA在K562细胞诱导分化过程中表达水平改变,不仅抑制细胞的生长增殖,也是较好的诱导分化效应,在诱导K562细胞分化启动时,能明显改变早期相关癌基因的表达 [12]  。在对一定浓度的苦参碱能诱导K562细胞分化机制的研究中,刘北忠等运用链亲和素-生物素放大系统结合的酶联免疫法,动态检测苦参碱作用于K562细胞后,K562细胞膜相及胞浆内的蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶活性的变化。结查显示苦参碱能抑制K562细胞内的蛋白酪氨酸酶活性,在<0.1mg/ml的浓度范围内,抑制作用具有浓度依赖性。苦参碱作用K562细胞后,伴随蛋白酪氨酸激酶的活性变化,蛋白酪氨酸磷酸酶的活性也有一个短暂的下降。同时,苦参碱诱导K562细胞分化的过程中,涉及到蛋白酪氨酸激酶的活性改变。膜相中蛋白酪氨酸激酶的活性改变先于细胞浆内的改变,提示有一个信号的跨膜转运过程并伴有蛋白酪氨酸磷酸酶的活性变化,反映了胞内的蛋白酪氨酸残基磷酸化与去磷酸化的即时调节机制。苦参碱对蛋白酪氨酸激酶活性的抑制作用具有特异性与饱和性的特点,还提示有相应的受体存在 [13]  。

  5 其他

  梁勇等应用丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA,TanⅡA)对原代培养的人急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞进行诱导分化作用的研究发现,0.5μg/ml TanⅡA可诱导82.5%±4.8%的APL细胞向终末细胞分化,并使细胞生长明显受抑,作用机制为TanⅡA将APL细胞阻滞于G0/G1期,S期细胞数明显减少 [14]  。同时,秦萍等研究丹参酮ⅡA对HL-60和K562细胞的诱导分化作用时发现TanⅡA抑制HL-60和K562细胞生长,诱导细胞向终末细胞方向分化,作用机理与端粒酶活性明显下降有关 [15]  。

  彭旭阳等研究中药葛根的提取物普乐林对HL-60细胞的诱导分化和促凋亡作用中发现,一定计量的普乐林对HL-60细胞具有诱导分化效应,可影响HL-60细胞的细胞周期进展,且随其浓度的增高,亚G1期细胞所占比例增加 [16]  。赵素莲在对巴豆液对HL-60细胞诱导分化的作用研究中发现不同浓度巴豆液与HL-60细胞共同孵育一定时间后,对HL-60细胞生长有显著的抑制作用,且随着药物浓度加大及作用时间延长而增强,诱导细胞向正常方向分化 [17]  。

  钱军等报道榄香烯乳对B16黑色素瘤细胞株具有诱导分化作用,其对体内外B16细胞株均有抑制作用。药物作用后,瘤细胞生长抑制,增殖减慢,接触抑制恢复,成瘤性降低,电镜观察细胞恶性度下降,出现较为成熟的黑色素颗粒。在低浓度时,榄香烯乳,对B16细胞株具有诱导分化作用 [18]  。扈启宽等对研究大蒜素对肿瘤细胞中核转录因子B(NFκB)活性的影响发现用大蒜素处理后可观察到肿瘤细胞有增殖减慢及诱导分化等现象,NFκB结合DNA的活性降低。文章认为大蒜素的抗肿瘤作用可能是通过NFκB信号途径起作用的 [19]  。

  李艳荣报道中药蟾酥的主要活性成分蟾蜍毒素通过促进肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡而具有很强的抗肿瘤作用,其作用机理与干扰细胞生长周期、抑制细胞膜Na + -K +  -ATP酶、降低拓扑异构酶活性、增强有丝分裂原激活蛋白酶活性、改变肿瘤细胞包基因素达等有关 [20]  。

    过去,中医药抗肿瘤的研究,往往只从调节机体功能失调、增强免疫力、“扶正固本”等方面进行,而以上应用中药进行肿瘤细胞的诱导分化研究,对中医药治疗肿瘤提供了新的思路、研究方法和技术路线。肿瘤细胞和正常细胞一样具有分化潜能,应用不断发现的中药诱导分化制剂使其进一步发育完全、丧失恶性特征,也应是一种新概念的“扶正固本”治疗方法。中药来源丰富、基础广泛,研究方法的不断更新,都为中药进行肿瘤细胞的诱导分化研究的前景提供了可靠的保证。

  参考文献

    1 金锦梅,Tao Helen,高瑞兰,等.人参皂甙对CD34 + 造血干/祖细胞的增殖和分化作用.中国中西医结合杂志,2000,20(9):673-676.

    2 曾小莉,涂植光.人参总皂甙对人肝癌细胞胞浆中某些表型的逆转作用.癌症,2000,19(8):776-778.

    3 陈婷梅,王亚平,姜蓉.三种中药皂甙对HL-60细胞诱导分化的实验研究.现代医药卫生,2002,18(9):745-746.

    4 撒亚莲,李海标.三七总皂甙诱导骨髓间质干细胞分化为神经元样细胞.中山医科大学学报,2002,23(6):409-410.

    5 葛林阜,董政军,姜国胜,等.淫羊藿甙对急性早幼粒白血病细胞端粒酶活性的影响.中国肿瘤生物治疗杂志,2000,9(1):36-38.

  6 毛海婷,张玲,王芸,等.淫羊藿甙抗癌作用机制的实验研究.中药材,2000,23(9):554-556.

    7 余丽梅,徐璐,姚明辉.大豆异黄酮对YAC-1细胞和小鼠ESC艾氏肉瘤生长的抑制作用.中国临床药理学与治疗学,2001,6(4):334-338.

    8 余增丽,张立实,刘福云,等.异黄酮对PC-3细胞凋亡的诱导作用.营养学报,2003,25(3):264-267.

    9 王涛,金戈,王淑梅,等.肉桂酸诱导人肺腺癌细胞恶性表型逆转和分化作用.河南肿瘤学杂志,2000,13(5):315-317.

    10 张颢,曾宪昌,张克俭,等.桂皮酸诱导NB4细胞包分化及c-myc和c-fos蛋白表达.武汉大学学报·医学版,2002,23(4):319-321.

    11 任蕴芳,汪宝珍,丛建波,等.猪胆酸钠诱导分化的HL-60细胞的超微结构变化及其呼吸爆发功能.中国药理学与毒理学杂志,1998,12(2):131-134.

    12 张莉萍,蒋纪恺,张彦,等.人红白血病细胞株c-myc/N-ras/P53mRNA的表达及其与细胞生物学特性的关系.重庆医科大学学报,2000,25(1):4-6.

  13 刘北忠,蒋纪恺,何於娟,等.苦参碱对K562细胞蛋白酪氨酸激酶及磷酸酶活性的影响.癌症,2002,21(12):1292-1295.

    14 梁勇,羊裔明,袁淑兰,等.丹参酮ⅡA诱导原代培养人急性早幼粒细胞白血病细胞分化.华西医科大学学报,2000,31(2):207-210.

    15 秦萍,羊裔明,屈艺,等.丹参酮ⅡA诱导白血病细胞分化前后端粒酶活性变化.华西医科大学学报,2002,33(3):L397-400.

  16 彭旭阳,齐振华,陈方平.普乐林诱导HL-60细胞分化和凋亡研究.湖南医科大学学报,2001,26(2):126-128.

    17 赵素莲,徐建国,田树华.巴豆液对早幼粒白血病细胞作用的研究.中华中西医杂志,2002,3(8):676-677.

    18 钱军,秦叔逵,乐美兆,等.榄香烯乳对B16细胞株的诱导分化作用.南京大学学报·自然科学版,1999,35(2):230-235.

    19 扈启宽,李文梅,赵喜荣,等.大蒜素对胃癌细胞NFκB活性的影响.解放军药学学报,2002,18(1):7-10.

    20 李艳荣.蟾蜍毒素的抗肿瘤作用.国外医学·中医中药分册,2002,24(3):152-155.

  作者单位:1300060天津环湖医院神经外科
  
       2 130021吉林大学第一医院神经外科 

    (收稿日期:2004-04-01) (编辑李 阳)


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