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肺部真菌感染的诊断及治疗进展

来源:INTERNET 作者:黄少祥 2005-7-21
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摘要: 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0518-02 随着医疗技术的发展,广谱抗生素的应用,肿瘤、器官移植、免疫抑制剂以及生命支持系统的应用,以及AIDS在全球的流行,真菌感染成为日益严重的临床问题。支气管、肺真菌感染的常见致病真菌,有白色念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌、毛霉菌等。......


 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0518-02

  随着医疗技术的发展,广谱抗生素的应用,肿瘤、器官移植、免疫抑制剂以及生命支持系统的应用,以及AIDS在全球的流行,真菌感染成为日益严重的临床问题。支气管、肺真菌感染的常见致病真菌,有白色念珠菌、曲菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、环孢子菌、毛霉菌等。在免疫抑制宿主,肺部真菌感染的诊断和治疗是困难的,预后也较差,目前的抗菌治疗仍未达到满意的疗效,研究者仍在不断探索更安全、更有效的抗真菌药物及其他治疗措施。真菌是肺部感染的常见病原体,肺部真菌感染占内脏真菌感染首位。北京协和医院1996年尸检4773例报告真菌感染有增高趋势。肺真菌病的临床表现和X线征象缺乏特异性,不良反应也较大,重症病人死亡率较高。现就肺真菌病的诊断和治疗进展作一综述。

  1 肺真菌病的诊断

  1.1 症状和体征 肺真菌病可引起一系列症状和体征,但没有特异性,不能借此诊断。常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰或咯血等,肺部检查可以闻及湿罗音,有时有肺实变征或胸腔积液征。

  1.2 胸部X线 肺真菌病的胸部X线表现呈多形性,如肺纹理增重、斑点或斑片状阴影、肺实变、弥漫性小结节、块状影、空洞、胸腔积液征象等。较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核、转移性肺癌等。上述X线征象大都无特异性,当然典型的肺曲球菌是诊断的有力佐证。

  1.3 有关病史 询问病史对于肺真菌的诊断至关重要,也是诊断肺真菌病的重要线索和依据。

  1.3.1 基础疾病 肺真菌病患者常有肺部或肺外基础疾病。呼吸系统基础疾病如慢性阻塞性肺病、支气管扩张症、肺癌、肺结核或尘肺等,使呼吸系统局部结构破坏,防御和免疫功能降低,故易罹患肺真菌病。肺外疾病在欧美国家艾滋病较多,我国艾滋病人占比例较少,主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒症、结缔组织病和大面积烧伤等。

  1.3.2 诱发因素 虽无基础疾病但由于诱发因素存在,也可患肺部真菌病。有基础疾病的患者合并诱发因素更易患肺真菌病,如肺癌病人化疗后,诱发因素不少为医源性,应引起临床上警惕。常见的诱因如长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、放射治疗、外科手术(尤其是器官移植)吸毒、雾化吸入治疗、气管切开或气管插管、静脉输液留置导管和留置导尿管。

  1.3.3 其他病史 职业史、旅行史和接触史对于肺真菌病诊断非常重要。某些职业容易接触高浓度真菌孢子,如饲鸟、酿造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。阴雨季节农民在翻动发霉的谷草时也会吸入大量“嗜热放线菌”孢子而发病 [1] 。到真菌流行地域旅行,进入蝙蝠等动物栖息的岩洞,接触鸽粪等都是诊断肺真菌病的重要线索。

  1.4 病原体检查 病原体检查是肺真菌病诊断的最重要依据。Iemos报道 [2] 123例真菌感染患者中发现病原体的方法。以涂片最多,占71.8%,有57.7%的患者首先从涂片中找到病原体。有64.2%的患者真菌培养阳性,但时间上比较延迟,只有3.2%的患者最早从培养中获得阳性结果。组织学检查由于取材较困难,因此不少患者未取组织学标本 [3] 。如标本取自肺穿刺活检或细针抽吸、经环甲膜穿刺吸出物或经纤支镜防污染毛刷采样等 [4] ,可认为有诊断价值。如果血液、骨髓、胸水、脑脊液和脓液中找到真菌,也非常支持肺部病变为真菌感染。如果咽拭子涂片或培养阳性,并不能做出诊断,只能引起临床医师警惕和重视。最近有提倡CT引导下细针肺穿刺诊治肺真菌病 [5] 。痰涂片或培养是肺真菌病诊断最常应用的方法。但痰标本容易被口腔分泌物污染。因此留痰前应漱口,标本应立即送检以防污染。痰涂片找到菌丝比孢子意义更大。为了考察送检痰标本的质量,在培养前应镜检痰中的中性粒细胞和上皮细胞的比例。痰反复多次培养到同一种真菌以及菌落数量较多,都提示肺真菌感染。针对不同真菌,涂片染色方法和培养基应有所选择,故充分掌握临床资料,分析可能的病原体,从而选择适当的染色方法和培养基十分重要。

  1.5 其他 从血液或体液中检测真菌的可溶性抗原可作出快速诊断,测定真菌的特征性酶也有助诊断 [6] 。抗体的产生需要一定时间,测定血清抗体不能及时诊断,患者免疫功能减弱可引起假阴性。当然动态观察血清抗体效价增加是十分有意义的诊断依据 [7] 。动物接种观察真菌的致病力,也是重要的诊断方法。也可通过测定某些真菌的代谢产物,作为诊断的依据。分子生物学方法已用于真菌的鉴定、分型和诊断。如DNA探针、聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片断长度多态性分析(RFLP)等,但广泛用于临床尚有待进一步研究[8]

  2 肺真菌病的治疗

  2.1 控制基础疾患的诱发因素 肺真菌大都在基础疾患和诱发因素的基础上发生。因此,积极控制基础疾患和诱发因素,提高机体局部和全身免疫能力对于治疗肺真菌病至关重要。如纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、纠正粒细胞减少、停用糖皮质激素或减量、停用抗生素或改用针对病原菌的窄谱抗生素以及加强医疗器械的消毒(如雾化器、呼吸机管道)等 [9]

  2.2 抗真菌药物 抗真菌药物种类没有抗细菌药物多,而且由于真菌细胞与人类细胞相似,因此抗真菌药物毒性不良反应较大。常用的抗真菌药及新的抗真菌药有以下几种。

  2.2.1 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是含氮七烯类抗生素,它能与真菌细胞膜的甾醇成分结合,使细胞膜通透性增加,导致细胞内物质外漏,是标准的、有效的、应用经验丰富的治疗深部真菌病药物。它抗真菌谱广,对大部分深部真菌有抗菌活性,可用于念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、毛霉菌感染,是危重的进展性深部真菌感染的首选药物。但由于其各种严重的不良反应,影响了其应用,如寒战、高热、惊厥、心律紊乱、肝功能损害、白细胞减少、胃肠道反应、血栓性静脉炎等。一般应从低剂量开始,逐渐递增。但对严重的致命性肺吸入两性霉素B治疗肺真菌病的疗效还不明确 [10] 。国外近年来发展了脂类载体技术,已上市的两性霉素B脂复合物(Amphotericin B lipid complex,ABLC,Abelcet)、两性霉素B胶质分散体(Amphotericin B colloidal dispersion,ABCD Amphocil,Amphotec)、两性霉素B脂质体(liposomal amˉphotericin B,L-AmB,AmBisome)等,业已投入临床使用。与脂质结合的两性霉素B易被网状内皮系统摄取,更易选择性地转移至真菌细胞而被人体细胞摄取的量减少,从而增加抗真菌活性并降低不良反应。与传统制剂相比,肾浓度降低,肾毒性明显减低。此类制剂价格昂贵,临床应用经验尚不足,目前ABLC和ABCD的应用对象多为对两性霉素B无效或不能耐受的深部真菌感染病例(大部分为念珠菌和曲菌感染),L-AmB是三种药物中临床应用经验最多的药物,但病例多集中于粒细胞减少的发热患者的经验性治疗 [11] 。有限的临床资料显示两性霉素B脂质体抗真菌效果与两性霉素B相当,但肾毒性明显减少。比较不同的两性霉素B脂类制剂效果的临床试验尚未有报道,但对药物分布的研究表明ABLC在肺组织中的分布浓度要高于传统两性霉素B制剂和L-AmB,提示在肺真菌感染可能选择ABLC更为适合。

  2.2.2 新三唑类药物 Voriconazole是氟康唑的结构经修饰合成后产生的新三唑类抗真菌药,其作用机制与其他三唑类一样,可选择性地作用于细胞色素P-450依赖的脱甲基酶,抑制真菌细胞膜的麦角固醇的合成。Voriconazole在体外对念珠菌属、新型隐球菌的有效浓度低于氟康唑,对曲菌属的有效浓度与伊曲康唑和两性霉素B相仿或更低。在粒细胞减少或应用类固醇激素的动物中,Voriconazole对实验性深部念珠菌病与氟康唑和伊曲康唑一样有效,对某些耐氟康唑药念珠菌有效,对实验性深部曲菌病的效果优于两性霉素B和伊曲康唑。对实验性肺隐球菌病效果与氟康唑和伊曲唑相当。此药已处于Ⅱ期临床试验,在已完成的病例中,效果满意,病人耐受性良好,是有前景的一种新药,其它开发中的新三唑类还有SCH56592。

  2.2.3 丙烯胺类 丙烯胺类是新上市的一类抗真菌药,包括萘替芬、特比萘芬等,特比萘芬比萘替芬更为安全有效,不良反应轻微。这一类药物可抑制角鲨烯环氧化酶,阻止真菌细胞膜的麦角固醇合成。特比萘芬目前主要应用在浅部真菌感染,口服250mg/d的剂量是非常有效的。特比萘芬在体外实验中对多种念珠菌、曲菌、隐球菌有活性,与吡咯类合用对念珠菌、曲菌有协同作用,有望用于深部真菌尤其是多重耐药白色念珠菌感染的治疗。

  2.2.4 葡聚糖合成抑制剂 这是目前研究中的热点。 Echinocandins和Pneumocanidins是以环状六肽结构为内核的胆肽类抗生素,可特异性地抑制(7,9)-B-D-葡聚糖合成酶复合物,阻止真菌细胞壁的主要成分葡聚糖的合成。已进入Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段的有LY303366、L-743872(MK-0991)、FK-463。这类药物在体外有强的、广谱的抗真菌活性,有望用于临床深部真菌感染 [12]

  2.2.5 脂质体制霉菌素 制霉菌素是50年代即已发现的多烯类抗生素,作用机制类似于两性霉素B,在体外具有广谱的抗真菌活性,但由于溶解性低和毒性不良反应明显,制霉菌素目前只作为表面用药。将制霉菌素与多层结构的脂质体结合产生了脂质体制霉菌素,使毒性不良反应明显降低,并提高了抗真菌活性,在治疗动物实验性真菌感染取得了良好效果。此药已进入Ⅰ期临床试验 [13]

  2.2.6 5-氟胞嘧啶(5-FC) 通过影响真菌细胞核酸代谢起到抗真菌作用,一般与其它抗真菌药物联合应用,提高疗效后减少后者用量,以减少不良反应 [14]

参考文献

  1 Lemos LB,Gmo M,


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