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肝脏疾病病人血浆血栓调节蛋白变化及其临床意义

来源:齐鲁医学杂志 作者:江彩玉1,杨敬茂2,崔桦3 2011-6-30
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摘要: 【摘要】 目的探讨肝脏疾病病人血浆血栓调节蛋白(TM)的变化与临床意义。方法采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,检测34例肝炎、25肝硬化、25例肝癌病人血浆TM水平,并与12例健康查体者(对照组)进行比较。结果肝炎、肝硬化和肝癌病人血清TM水平比较,差异有显著意义(F=258。结论TM可作为肝脏疾病病情进展及预后判断的......


【摘要】  目的探讨肝脏疾病病人血浆血栓调节蛋白(TM)的变化与临床意义。方法采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,检测34例肝炎、25肝硬化、25例肝癌病人血浆TM水平,并与12例健康查体者(对照组)进行比较。结果肝炎、肝硬化和肝癌病人血清TM水平比较,差异有显著意义(F=258.010,q=3.902~26.378,P<0.01),且均高于对照组,差异有显著性(q=15.782~37.026,P<0.001)。肝硬化失代偿组TM水平高于代偿组(t′=20.628,P<0.001),急性重症肝炎组高于急性肝炎组(t′=23.981,P<0.001),肝癌术前高于术后(t′=8.348,P<0.001),肝癌3期TM水平比较差异有显著性(F=49.208,q=4.580~13.209,P<0.01)。结论TM可作为肝脏疾病病情进展及预后判断的重要指标。

【关键词】  肝脏疾病;血栓调节蛋白;诊断,实验室

 ObjectiveTo explore the changes of plasma thrombomodulin (TM) levels in patients with liver diseases and their significance.MethodsBy using ELISA, the plasma TM levels in 34 patients with hepatitis, 25 with cirrhosis, and 25 with liver cancer were measured, the results were compared with that of 12 healthy subjects.ResultsThe differences of plasma TM levels among patients with hepatitis, cirrhosis and liver cancers were significant (F=258.010,q=3.902-26.378,P<0.01), and compared with the controls, the differences were also significant (q=15.782-37.026,P<0.001). The levels of plasma TM in patients with decompensated cirrhosis were higher than that in patients with compensated cirrhosis (t′=20.628,P<0.001), and that of acute severe hepatitis was higher than that in acute hepatitis (t′=23.981,P<0.001). In cancer, TM levels were higher before surgery than after (t′=8.348,P<0.001). A significant difference of TM was noted among three stages of the liver cancer (F=49.208,q=4.580-13.209,P<0.01).ConclusionThe plasma TM levels might be used as an important indicator in the prediction for the development and prognosis of liver diseases.

  [KEY WORDS]liver diseases; thrombomodulin; diagnosis, laboratory

  血栓调节蛋白(TM)是一种跨膜糖蛋白,广泛存在于血管内皮细胞表面,它与凝血酶具有较高的亲和力,二者结合后可激活抗凝血物质蛋白C的活性,从而使蛋白C转化为活化的蛋白C,在凝血和纤溶过程中发挥重要作用。血浆可溶性TM作为血管内皮细胞损伤的标志物,已被公认是反映血管内皮损伤最敏感的指标之一[1],它在凝血与纤溶中的作用早已引起人们广泛的关注。近年研究结果显示,TM可参与炎症反应,与肿瘤发病有关,可通过抑制纤维蛋白形成,阻止肿瘤细胞与细胞外基质的黏附,抑制肿瘤的侵袭和转移[2]。本文检测肝脏疾病病人血浆TM水平的变化,以探讨TM在其诊疗及预后判断等方面的价值。

  1资料与方法

  1.1研究对象

  1.1.1病例组84例,男48例,女36例;年龄18~72岁,平均(43.5±8.6)岁。其中肝炎病人34例,男25例,女9例,年龄25~58岁,平均(42.3±9.5)岁,急性肝炎20例,急性重症肝炎14例。肝硬化病人25例,男15例,女10例,年龄36~62岁,平均(44.3±6.7)岁,代偿期15例,失代偿期10例。 肝炎肝硬化病人诊断、分型均参照1995年第五届全国传染病、寄生虫学术会议修订的诊断分型标准。肝癌病人25例,男20例,女5例,年龄44~72岁,平均(48.9±10.1)岁;均经病理学检查确诊,参照全国肝癌防治研究协作会议肝癌临床分期方案分期,Ⅰ期8例,Ⅱ期11例,Ⅲ期6例;Ⅰ、Ⅱ期病人均经手术治疗,而Ⅲ期病人均无手术指征。

  1.1.2对照组为同期健康查体者12例,男8例,女4例,年龄20~70岁,平均(48.5±11.5)岁。均无心、脑血管疾病,无肝、肾疾病及血液学异常。

  1.2方法

  1.2.1标本采集肝炎、肝硬化及Ⅲ期肝癌病人于治疗前,Ⅰ、Ⅱ期肝癌病人于术前和术后10 d,分别采集清晨空腹静脉血1.8 mL,129 mmol/L枸橼酸钠抗凝,以3 000 r/min离心10 min,分离血浆,置于-30 ℃冻存待测。

  1.2.2TM的检测方法采用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法,严格按试剂说明书的操作步骤进行检测。试剂盒由法国DIACLONE公司提供。

  1.3统计学处理

  应用SPSS 10.0及PPMS 1.5[3]统计学软件进行数据处理,结果以±s表示,数据间比较采用t检验和方差分析。

  2结果

  对照组血清TM水平为(4.641±0.737)μg/L;肝炎组TM水平为(9.134±0.841)μg/L,其中急性肝炎组为(5.392±0.648)μg/L,急性重症肝炎组为(12.875±1.034)μg/L;肝硬化组为(13.780±1.362)μg/L,其中代偿期(5.392±0.648)μg/L,失代偿期(17.224±1.735)μg/L;肝癌组(8.433±0.928)μg/L,肝癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期组分别为(6.089±1.060)、(7.905±1.109)、(11.139±0.614)μg/L;肝癌组(Ⅰ、Ⅱ期)术前(8.109±1.593)μg/L,术后(4.884±0.576)μg/L。肝炎、肝硬化和肝癌病人血清TM水平比较,差异有显著性(F=258.010,q=3.902~26.378,P<0.01);且与对照组比较,差异均有显著性(q=15.782~37.026,P<0.001)。肝硬化失代偿组TM水平高于代偿组(t′=20.628,P<0.001),急性重症肝炎组高于急性肝炎组(t′=23.981,P<0.001),肝癌术前高于术后(t′=8.348,P<0.001),肝癌3期TM水平比较差异有显著性(F=49.208,q=4.580~13.209,P<0.01)。

  3讨论

  TM是血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白,其存在于动脉、静脉、毛细血管和淋巴管的内皮细胞表面[4]。生理状态下可少量从内皮表面水解脱落,游离于血浆中。当内皮细胞受损时则大量释放入血,是内皮细胞损伤的特异性分子标志物之一。有研究显示,在某些肿瘤和炎症性疾病,TM可在内皮细胞发生浸润和炎症等病理过程和损伤后被释放入血,使血浆TM水平明显升高,并且与疾病的活动性密切相关[5]。

  肝窦内皮细胞(SEC)是肝窦壁的主要细胞,占肝脏非实质细胞的40%。正常时体外分离的SEC仅表达少量的TM,而在肝坏死及肝再生结节毛细血管上TM的表达量明显增多[6]。ZENIYA等[7]研究了慢性病毒性肝炎病人SEC的TM表达情况,认为TM的表达与慢性病毒性肝炎的肝脏炎症反应相关。肝硬化病人血浆TM水平随Child分级而增加,而不依赖于病因,Child A、B、C级病人血浆TM水平明显高于无肝硬化的病人。急性肝炎时主要表现为肝细胞变性和灶性坏死与再生,不影响周围的血管,因此血浆TM水平仅轻度升高。发展到重症期和肝硬化时,肝细胞广泛坏死,再生结节形成,肝小叶结构改建和弥漫性结缔组织增生,造成肝脏内血液循环紊乱,表现为血管床缩小、闭塞和扭曲,血管受到再生结节的挤压,从而加重血管内皮细胞的损伤;此外,内毒素血症和中性粒细胞活性增加与肝脏疾病时血管内皮细胞损伤也有密切关系,这些均可导致血浆TM水平的持续增高。本文结果显示,肝炎和肝硬化病人血浆TM水平有不同程度的增高,急性重症肝炎组明显高于急性肝炎组,肝硬化组明显高于肝炎组,而肝硬化失代偿组显著高于代偿组。提示肝脏疾病病人血浆TM水平随病情的加重而逐渐升高,TM可作为监测病情进展及预后判断的有效指标。当急性肝炎病人TM水平升高时可考虑重症倾向,肝硬化病人TM水平持续增高应考虑失代偿的可能,这些病人往往预后较差。

  有关实体瘤病人血浆TM的变化国内罕见报道。LINDAHL等[8]研究显示,结肠直肠癌病人在发病初期血浆TM水平正常,到疾病晚期则显著升高,而胰腺癌病人在发病初期血浆TM水平就升高,疾病晚期升高更为显著,表明血浆TM水平与肿瘤的进展呈正相关,随病情的恶化,其值逐渐升高。肿瘤病人血浆TM除来自于肿瘤细胞的侵袭导致血管内皮细胞损伤外,也有可能为肿瘤病人体内大量的蛋白溶解酶裂解内皮细胞表面的TM,使之脱落释放入血所致。肿瘤细胞自身所产生的TM释放入血,也可能是肿瘤病人血浆TM水平升高的原因之一。本文测定了25例肝癌病人术前、术后血浆TM水平,结果显示,术前血浆TM显著高于正常水平,术后10 d则明显降低,接近正常水平;随着病情的进展,Ⅰ~Ⅲ期肝癌病人血浆TM值逐步升高,差异有统计学意义。说明血浆TM与肝癌临床分期相关,随病变进展、病情加重而进一步升高,这与BOFFA等[9]的报道一致。故血浆TM的检测可作为肿瘤病人病情进展和预后判断的有用的指标。

  综上所述,TM作为凝血和纤溶的调节蛋白,与肝脏疾病的发生发展密切相关,可作为肝脏疾病病情进展及预后判断的重要指标。

【参考文献】
   \[1\]BOFFA M C, KAMOCHKINE M. Thrombomodulin: an

  overview and potential implication in vascular disorders\[J\]. Lupus, 1998,7:120-125.

  \[2\]SUEHIRO T, SHIMADA M, MATSUMATA T, et al. Thrombomodulin inhibits intrahepatic in human hepatocellular carcinoma\[J\]. Hepatology, 1995,21:1285-1290.

  \[3\]周晓彬,纪新强,徐莉. PPSM 1.5统计软件的功能及其应用\[J\]. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):91-93.

  \[4\]王青,陈洁,潘景业. 参附对失血性休克大鼠肝脏TF,TM,t-PA,PAI-1 mRNA表达的影响\[J\]. 温州医学院学报, 2010,40(1):13-15.

  \[5\]张虹,陈新宇,卢兴国. 肝脏疾病患者PTM和EPCR水平的检测及其临床意义\[J\]. 全科医学临床与教育, 2009,7(5):478-480.

  \[6\]ARAI M, CHAYAMA K, SHIMONO T, et al. Peroperative estimation of liver injury and operative risk\[J\]. Thromb Res, 1995,80(2):113-123.

  \[7\]ZENIYA M, FUKATA H, TODA G, et al. Thrombodulin espression of sinusoidal cells in chronic viral hepatitis\[J\]. J Gastroenterol Hepatol, 1995,10:77-80.

  \[8\]LINDAHL A K, BOFFA M C, ABIDGAARD U. Increased plasma thrombomodulin in cancer patients\[J\]. Thromb Hae-  most, 1993,69:112.

  \[9\]BOFFA M C, LAPEYRERE C, BERARD M, et al. Plasma thrombomodulin level in malignancy varies according to the tumor type\[J\]. Nouv Rev Fr Hematol, 1994,36(SupplⅠ):S87.

  


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