当前位置:首页 > 医源资料库 > 在线期刊 > 齐鲁医学杂志 > 2010年第25卷第6期 > 微粒给药系统实现细胞表面受体靶向给药的研究进展

微粒给药系统实现细胞表面受体靶向给药的研究进展

来源:齐鲁医学杂志 作者:金瑾 2011-6-30
336*280 ads

摘要: 靶向治疗。在各种各样的应用途径发展过程中,纳米技术在生物医学、纳米粒子载体等方面的应用表现出一些很独特的优势,如在传输上、传感上及靶向上等。例如用于癌症治疗的细胞毒性复合物在杀灭靶细胞的同时,对体内的正常细胞也有杀灭作用。为了获得更好的治疗作用,实现最小化不良反应,纳米载体通常被用来作为药物及基因......


【关键词】  微粒给药系统;靶向治疗;综述

  伴随着对疾病在分子水平上的认识以及对材料处理可控制在纳米级的范围内,纳米技术在疾病的预防、诊断及治疗等方面得到了广泛的应用。在各种各样的应用途径发展过程中,纳米技术在生物医学、纳米粒子载体等方面的应用表现出一些很独特的优势,如在传输上、传感上及靶向上等。许多用于临床治疗的生物活性物质,既有活性同时又有副作用。例如用于癌症治疗的细胞毒性复合物在杀灭靶细胞的同时,对体内的正常细胞也有杀灭作用。为了获得更好的治疗作用,实现最小化不良反应,纳米载体通常被用来作为药物及基因的特异性靶向传输系统,以将它们传输到体内的各个部位。同时在提高靶部位与非靶部位药物浓度的比例,延长药物在靶部位的驻留时间,提高细胞的摄取及内吞的能力等方面,同样是使用纳米给药系统需要实现的目的[1]。制备纳米给药系统的材料可以是人工合成的,也可以是天然的。对于纳米材料的选择主要根据诊断的手段、治疗目的、载药类型、材料安全性以及给药方式等。下面就一些纳米载体系统实现细胞表面受体靶向给药的研究和应用进展综述如下。

  1对甘露糖受体的靶向给药

  目前有许多的研究关注于如何实现对细胞表面受体的靶向。在这些研究中,受体介导的药物及基因靶向是值得深入研究的,其中一个很独特的策略就是通过糖链识别机制来达到细胞表面靶向的目的。

  ZHOU等[2]制备了包裹有聚乙烯亚胺HBV-DNA的经甘露糖表面修饰的壳聚糖微球,该系统能够特异性地靶向于主要的抗原递呈细胞,例如树突状细胞(DCs),原因在于未成熟的DCs细胞表面表达有大量的甘露醇受体。在肌注免疫接种后,与裸露的HBV-DNA相比较,该微球能显著地增强血清抗体及细胞毒T淋巴细胞(CTL)的反应。

  经碳水化合物修饰的乳剂对亲脂性药物来说是一种实现细胞特异性靶向的有效系统。WASSAN等[3]制备了经甘露糖修饰的微乳系统,该系统能够很有效地把药物输送到表面表达有甘露糖受体的肝脏非实质细胞。同时经研究发现,该靶向作用很大程度上受到配体-受体相互作用及乳剂表面的甘露糖密度的影响。

  肺泡巨噬细胞可以吞噬肺泡中的病原微生物,同时起到生物防御的功能。然而,细胞内寄生物,如结核杆菌、产单核细胞等也可以通过肺泡巨噬细胞的吞噬作用进入到细胞内部,从而可以抵抗肺泡巨噬细胞的生物杀灭作用,并存活下来或者在该细胞中繁殖,这往往是产生严重呼吸道感染的诱因。特别是由结核杆菌引起的肺结核已经成为全球性的主要感染性疾病,在AIDS的病人中也常作为并发症出现。目前对细胞内寄生物的感染的治疗通常是以口服给药途径为主,由于抗生素进入体内后可分布于不同的器官,因而可引起很多不良反应。

  2对细胞表面转铁蛋白受体的靶向给药

  铁离子在细胞的繁殖过程中具有很重要的作用,包括DNA的合成及电子的传递。由于Fe(Ⅲ)在中性pH条件下的溶解度很低,许多活体器官都有很高级的铁离子转运及摄取机制。参与哺乳动物细胞铁离子的捕获机制因子包括血清铁离子结合蛋白(转铁蛋白)。转铁蛋白是一种中等大小的蛋白质,大约由700个氨基酸组成,该蛋白具有两个区域,分别为C区域和N区域,铁离子可以结合到每个区域中的空腔中,而且表现出很高的亲和力。基于铁离子和转铁蛋白的高亲和力,在血清中基本上没有游离的铁离子,因而是机体对病原性微生物的一种防御机制[4],铁离子结合到转铁蛋白后以很高的亲和力与细胞表面上的转铁蛋白受体相互结合。由转铁蛋白及其受体形成的复合物可以诱导细胞的胞吞作用,首先在细胞表面出现凹陷,然后分离形成一个小囊泡(内涵体)。在内涵体内部,其pH值下降到5.5左右,在酸性条件的诱导下转铁蛋白发生构型的变化,从而使结合的Fe(Ⅲ)释放出来[5]。Fe(Ⅲ)很快被一个结合在膜上的还原酶还原为Fe(Ⅱ),同时被二价金属转运蛋白(DMT-1)运送到细胞质中,而内涵体则循环回到细胞膜表面,去铁转铁蛋白则从受体中重新释放出来。每一个血清转铁蛋白分子要经历100~200次的循环过程。转铁蛋白受体在不同的细胞中有不同的表达情况,非分化细胞转铁蛋白的表达水平相对低一些,而对于快速增殖的细胞系,每一个细胞表面大约表达有1×105个转铁蛋白受体,因此大部分的恶性肿瘤细胞表面都有很高密度的转铁蛋白受体的表达,同时对Fe(Ⅲ)的摄取量也要比正常细胞高很多。

  人类转铁蛋白受体(hTfR)家族有两种类型,转铁蛋白受体1型(hTfR1)和2型(hTfR2)。hTfR1以较低的水平表达在几乎所有的细胞表面,而hTfR2具有两种配体,分别为转铁蛋白和血红蛋白沉着蛋白,显著地表达在肝细胞表面。在快速分裂细胞的细胞表面,其中包括各种人类恶性肿瘤细胞,hTfR1有着高度的表达。有研究表明,hTfR在细胞信号的传导及细胞增殖刺激方面起着重要的作用。因而有很多的研究是基于利用这种受体作为细胞毒素剂的载体,并将细胞毒素剂运送到肿瘤细胞实现靶向治疗。目前将转铁蛋白和一种白喉毒素的突变体(CRM107)结合已经成功地应用于局部给药当中以治疗脑瘤[6]。目前,干扰RNA (siRNA)由于具有独特且高效的基因沉默作用获得了广泛的关注,siRNA在很低的剂量下表现出很高序列特异性基因抑制效应,从而在治疗遗传性疾病及肿瘤方面都很有潜力。然而,未经修饰的siRNA其基因抑制效能很低,原因在于细胞内摄取低以及在血清条件下容易被酶降解。为了克服这些问题,siRNA及其他一些遗传物质经常和阳离子聚合物结合起来形成纳米级别的复合物,从而改善其细胞内传输效应并且提高其稳定性。

  3不同单克隆抗体对细胞表面受体靶向给药

  由于单克隆抗体与肿瘤相关抗原具有独特的亲和力,因此在临床诊断和治疗肿瘤方面是一种很有效的方法。目前的研究显示,把具有抗肿瘤作用的单克隆抗体和化疗药物结合起来可以取得很好的治疗效果。其中一种结合手段就是将单克隆抗体直接与化疗药物接合,然而这种方法的缺点是在每个抗体中只能连接上很少的药物分子,因而不足以产生治疗效应。第二种方法就是将单克隆抗体连接到装载有药物的载体表面,从而使该抗体起到主动靶向的作用。为了在靶部位具有高亲和力,每个载体表面至少要结合20个单克隆抗体分子[7]。在过去几年出现了很多的免疫交联物,如免疫脂质体、免疫乳剂以及免疫纳米粒等等。

  最近的研究表明,新型的纳米载药系统具有将亲脂性放射性核素和具有治疗活性的分子运送到大脑的能力。OX26单克隆抗体以及Fab片段对高度表达在脑内皮细胞的转铁蛋白有靶向作用。BEDUNEAU等[8]在有抑制P-糖蛋白的脂质纳米囊表面分别连接上OX26单克隆抗体以及Fab片段,实验结果显示,该免疫纳米微囊对大鼠脑内毛细血管内皮细胞具有很好的靶向性。同时用药后24 h,脑内的免疫纳米微囊的浓度比没有靶向性的纳米囊高1.5~2.0倍。

  4其他方式实现细胞表面受体靶向给药

  HYUKJIN等[9]利用透明质酸(HA)制得纳米凝胶并且通过物理方法将荧光蛋白siRNA包裹于其中。给药后所制得的HA-siRNA纳米凝胶可以很快地被HA受体正性细胞(HCT-116 细胞)摄入,原因在于该细胞表面具有HA特异性的CD44受体。在血清及无性生物条件下均可观察到很明显的GFP基因沉默现象,该现象会随着游离HA在转染递质中的出现而减弱,说明了HA纳米凝胶通过受体介导的细胞内摄作用可以选择性地被HCT-116 细胞吸收。

  叶酸盐受体(FRs)已经被识别为肿瘤和非白血性白血病的细胞表面受体,包含有叶酸衍生物的脂质体能够有效地靶向于表达叶酸受体的细胞。GUANG等[10]合成了一种新型的叶酸脂衍生物并用于制备多柔比星脂质体,该脂质体可以选择性地被过度表达FRs的KB细胞摄取。

  5展望

  随着从分子水平对细胞生命活动机制的探讨受到越来越多的重视,每一种新的作用机制的阐明都必将会使疾病治疗有所发展。目前实现靶向治疗的方法有很多,目的都在于使疗效最大化,不良反应最小化。国内外很多的研究都在寻求新的药物靶点,并通过使用新的材料,设计出新的药物及基因传输系统实现对靶点的定向给药。特别是在肿瘤治疗方面,随着对肿瘤细胞表面受体研究的不断深入,越来越多的新靶点被发现,为肿瘤治疗提供了更多的可能,从而实现药物在发挥更强抗肿瘤活性的同时,减少对正常细胞毒性作用,有的放矢地对肿瘤进行治疗。

【参考文献】
   \[1\]SRINIVAS G, HARIKRISHNA D, MANSOOR A. A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery\[J\]. Journal of Controlled Release, 2008,126:187-204.

  \[2\]ZHOU X F, LIU B, YU X H. Controlled release of PEI/DNA complexes from mannose-bearing chitosan microspheres as a potent delivery system to enhance immune response to HBV DNA vaccine\[J\]. J Control Release, 2007,121:200-207.

  \[3\]WASSANA Y, SHIGERU K. Effect of mannose density on mannose receptor-mediated cellular uptake of mannosylated O/W emulsions by macrophages\[J\]. J Control Release, 2006,114:193-201.

  \[4\]GOMME P T, MCCANN K B, BERTOLINI J. Transferrin: structure, function and potential therapeutic actions\[J\]. Drug Discov, 2005,10:267-273.

  \[5\]LI Y, SHAN F. Novel antitumor artemisinin derivatives targeting G1 phase of the cell cycle\[J\]. Bioorg Med Chem Lett, 2001,11:5-8.

  \[6\]WEAVER M, LASKE D W. Transferrin receptor ligand-targeted toxin conjugate (Tf-CRM107) for therapy of malignant gliomas\[J\]. J Neuro-oncology, 2003,65(1):3-13.

  \[7\]DEBOTTON N, PARNES M, KADOUCHE J. Overcoming the formulation obstacles towards targeted chemotherapy: In vitro and in vivo evaluation of cytotoxic drug loaded immunonanoparticles\[J\]. J Control Release, 2008,127:219-230.

  \[8\]BEDUNEAU A, HINDRE F, BRAIN. Targeting using novel lipid nanovectors\[J\]. J Control Release, 2008,126:44-49

  \[9\]HYUKJIN L, HYEUNG M,SOOHYEON L.Target-specific intracellular delivery of siRNA using degradable hyaluronic acid nanogels\[J\]. J Control Release, 2007, 119:245-252.

  \[10\]GUANG Y X, WU J, LU Y H. Synthesis and evaluation of a novel ligand for folate-mediated targeting liposomes\[J\]. Intern J Pharmaceutics, 2008,356:29-36.

  


医学百科App—医学基础知识学习工具


页:
返回顶部】【打印本文】【放入收藏夹】【收藏到新浪】【发布评论



察看关于《微粒给药系统实现细胞表面受体靶向给药的研究进展》的讨论


关闭

网站地图 | RSS订阅 | 图文 | 版权说明 | 友情链接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 医源世界 版权所有
医源世界所刊载之内容一般仅用于教育目的。您从医源世界获取的信息不得直接用于诊断、治疗疾病或应对您的健康问题。如果您怀疑自己有健康问题,请直接咨询您的保健医生。医源世界、作者、编辑都将不负任何责任和义务。
本站内容来源于网络,转载仅为传播信息促进医药行业发展,如果我们的行为侵犯了您的权益,请及时与我们联系我们将在收到通知后妥善处理该部分内容
联系Email: